Estudo observacional prospectivo para avaliar a eficácia do aflibercept intravítreo em pacientes com degeneração macular úmida na Grécia (PERSEUS-GR)

Justificativa e antecedentes A degeneração macular relacionada à idade (AMD) é a doença degenerativa mais comum da mácula e a causa mais comum de cegueira legal no mundo ocidental. A DMRI é uma doença dos idosos que afeta 10% dos indivíduos com idade entre 65 e 74 anos e 30% dos indivíduos com idade entre 75 e 85 anos. Duas formas de AMD podem ser distinguidas. A forma seca é mais benigna, respondendo por 90% de todos os casos de DMRI, mas apenas por 10% dos casos de cegueira devido a DMRI. Por outro lado, a DMRI úmida afeta apenas 10% dos pacientes com DMRI. No entanto, é mais agressivo e progride rapidamente. Wet AMD (wAMD) é responsável por 80% dos casos de deficiência visual grave e representa a maioria dos casos de cegueira legal. Assim, a DMRI úmida ou neovascular é uma doença com grande impacto tanto na acuidade visual quanto na qualidade de vida dos pacientes.

Cerca de 1% da população é afetada por wAMD entre 65-74 anos de idade, 5% entre 75-84 anos de idade e 13% em pessoas com mais de 85 anos. Dado que a DMRI é uma doença fortemente dependente da idade, espera-se que sua prevalência aumente significativamente nos países ocidentais (incluindo a Grécia) em um futuro próximo. Portanto, o diagnóstico precoce e o tratamento adequado serão uma grande preocupação de saúde pública.

A DMRI é diagnosticada por biomicroscopia estereoscópica e exames complementares da mácula, como angiografia com fluoresceína (AF), angiografia com indocianina verde (ICGA) e tomografia de coerência óptica (OCT). O estado visual do paciente pode ser monitorado com o gráfico de Snellen e o gráfico do Early Treatment Diabetic Retinopathy Study (ETDRS), sendo o gráfico de Snellen mais usado na Grécia.

A DMRI úmida é causada pela neovascularização coroidal (CNV), em que novos vasos sanguíneos anormais se espalham sob a retina. Esses vasos podem se romper e causar danos à retina. Além disso, o vazamento vascular pode causar espessamento e edema da retina, o que se acredita contribuir para a perda da visão. O fator de crescimento endotelial vascular (VEGF) e o fator de crescimento placentário (PlGF) desempenham um papel fundamental neste cenário. VEGF-A e PlGF são membros da família VEGF de fatores angiogênicos que atuam como potentes fatores mitogênicos, quimiotáticos e de permeabilidade vascular para células endoteliais. O VEGF atua por meio de dois receptores de tirosina quinase-VEGFR-1 e VEGFR-2- que estão localizados na superfície das células endoteliais. O PlGF liga-se apenas ao VEGFR-1, que também está presente na superfície dos leucócitos. A ativação excessiva desses receptores pelo VEGF-A pode induzir neovascularização patológica e permeabilidade vascular excessiva. PlGF pode sinergizar com VEGF-A nestes processos, e também é conhecido por promover infiltração de leucócitos e inflamação vascular.

Os paradigmas de tratamento para DMRI úmida mudaram tremendamente desde que o tratamento anti-VEGF (inibição de todas as isoformas VEGF-A) foi introduzido. Como consequência, a maioria das abordagens terapêuticas anteriores perderam significado e são aplicadas apenas em casos raros. O tratamento pan-antiangiogênese com ranibizumabe foi o primeiro a mostrar melhorias significativas na acuidade visual de pacientes com DMRI, tornando-se assim a terapia de primeira escolha para a maioria dos pacientes. Os ensaios clínicos de fase III MARINA e ANCHOR mostraram que o ranibizumabe aplicado mensalmente é altamente eficaz na melhora da deficiência visual. No entanto, além do pequeno risco de endoftalmite associado às injeções intravítreas, o tratamento mensal, que pode continuar por toda a vida do paciente, é extremamente oneroso para os pacientes, seus cuidadores, oftalmologistas e sistema de saúde. Como consequência, na prática clínica, o regime de tratamento mensal de ranibizumabe é frequentemente alterado para intervalos de dosagem menos frequentes para reduzir a carga de tratamento associada, embora isso possa resultar em eficácia notavelmente reduzida.

Os resultados de estudos observacionais, como WAVE e AURA, que investigaram pacientes com DMRI tratados com Lucentis (ranibizumabe) em um cenário da vida real em países ocidentais, sugerem que esses pacientes não são tratados de acordo com um padrão de tratamento contínuo e também são subtratados, resultando em tratamento abaixo do ideal efeitos. No estudo WAVE (n=2587), os pacientes receberam 4,3 injeções durante o primeiro ano de tratamento e a acuidade visual voltou à acuidade visual inicial no final do ano. No estudo AURA (n=420), coorte alemã, os pacientes receberam 4,3 injeções no primeiro ano e apenas 2,1 injeções no segundo ano. A acuidade visual diminuiu durante o ano 1 para -1,4 letras e diminuiu ainda mais para -2,4 letras durante o ano 2 em comparação com a linha de base. No estudo AURA (n = 365), coorte italiana, os pacientes receberam 3,9 injeções no primeiro ano e apenas 1,4 injeções no segundo ano. A acuidade visual diminuiu durante o ano 1 para 0 letras e diminuiu ainda mais para -2,9 letras durante o ano 2 em comparação com a linha de base.

O aflibercept intravítreo é a próxima geração de tratamentos antiangiogênicos que também introduz um novo regime de tratamento proativo a cada dois meses (após 3 injeções mensais) no primeiro ano, seguido por intervalos de tratamento estendidos individualmente posteriormente. O aflibercept é uma proteína de fusão que consiste em porções dos domínios extracelulares 1 e 2 dos receptores VEGF humanos fundidos à porção Fc da IgG1 humana. É purificado e formulado como uma solução para uso intravítreo. Como tal, o aflibercept atua como um receptor chamariz solúvel que se liga a VEGF-A e PlGF com maior afinidade do que os receptores VEGF de ocorrência natural. Assim, o aflibercept inibe competitivamente a ligação de VEGF-A e PIGF aos receptores cognatos de VEGF e sua ativação.

O aflibercept intravítreo foi recentemente aprovado pela Agência Europeia de Medicamentos (EMA) em novembro de 2012. Os objetivos deste estudo são coletar dados sobre a eficácia do aflibercept intravítreo e avaliar o acompanhamento, bem como os padrões de tratamento em pacientes virgens de tratamento com wAMD na prática clínica de rotina na Grécia tratados com injeção intravítrea de aflibercept.

Questões e objetivos da pesquisa Os principais objetivos deste estudo observacional são avaliar a eficácia da injeção intravítrea de aflibercept e descrever o monitoramento da prática clínica de rotina e os padrões de tratamento em pacientes com DMRI virgens de tratamento na Grécia.

Objetivo primário

O objetivo primário deste estudo é:

• Avaliar a eficácia da injeção intravítrea de aflibercept avaliando a mudança na melhor acuidade visual corrigida (BCVA; definida como acuidade visual com refração manifesta) desde a linha de base no ponto de tempo de 12 meses, em pacientes virgens de tratamento com wAMD na prática clínica de rotina na Grécia.

Objetivo(s) secundário(s)

Os objetivos secundários deste estudo são:

• Avaliar a eficácia da injeção intravítrea de aflibercept avaliando a mudança na BCVA (com refração manifesta) da linha de base no ponto de tempo de 24 meses
• Avaliar a eficácia da injeção intravítrea de aflibercept avaliando a mudança na acuidade visual com óculos desde o início até o ponto de tempo de 24 meses
• Avaliar a mudança na espessura central da retina aos 12 e 24 meses
• Avaliar a proporção de pacientes sem líquido aos 12 e 24 meses
• Para avaliar os padrões de monitoramento da atividade da doença e os padrões de tratamento usados ​​na prática clínica de rotina (por exemplo, número de visitas de avaliação, visitas de injeção, visitas combinadas, testes de OCT, testes de acuidade visual, testes de fundoscopia, angiografia com fluoresceína (AF) e angiografia com indocianina verde (testes ICGA).