Prospektiv observationsstudie för att bedöma effektiviteten av intravitrealt aflibercept hos patienter med våt makuladegeneration i Grekland (PERSEUS-GR)

Bakgrund och bakgrund Åldersrelaterad makuladegeneration (AMD) är den vanligaste degenerativa sjukdomen i gula fläcken och den vanligaste orsaken till juridisk blindhet i västvärlden. AMD är en sjukdom hos äldre som drabbar 10 % av individer i åldrarna 65 till 74 år och 30 % av de i åldern 75 till 85 år. Två former av AMD kan särskiljas. Den torra formen är mer godartad och står för 90 % av alla AMD-fall, men bara för 10 % av fallen av blindhet på grund av AMD. Å andra sidan drabbar våt AMD endast 10 % av AMD-patienterna. Den är dock mer aggressiv och går snabbt framåt. Wet AMD (wAMD) står för 80 % av fallen av allvarlig synnedsättning och representerar majoriteten av fallen av juridisk blindhet. Våt eller neovaskulär AMD är alltså en sjukdom med stor inverkan på både synskärpa och patienternas livskvalitet.

Ungefär 1% av befolkningen drabbas av wAMD mellan 65-74 år, 5% mellan 75-84 år och 13% hos personer 85+ år. Med tanke på att wAMD är en starkt åldersberoende sjukdom förväntas dess prevalens att öka markant i västländer (inklusive Grekland) inom en snar framtid. Därför kommer tidig diagnos och korrekt behandling att vara ett stort folkhälsoproblem.

AMD diagnostiseras genom stereoskopisk biomikroskopi och ytterligare undersökningar av gula fläcken, såsom fluoresceinangiografi (FA), indocyaningrön angiografi (ICGA) och optisk koherenstomografi (OCT). Patientens visuella status kan övervakas med diagrammet Snellen och Early Treatment Diabetic Retinopathy Study (ETDRS), varvid Snellen-diagrammet används oftast i Grekland.

Våt AMD orsakas av koroidal neovaskularisering (CNV) varvid nya onormala blodkärl sprids under näthinnan. Dessa kärl kan spricka och orsaka näthinneskada. Dessutom kan vaskulärt läckage orsaka förtjockning och ödem i näthinnan, vilket tros bidra till synförlust. Vaskulär endoteltillväxtfaktor (VEGF) och placentatillväxtfaktor (PlGF) spelar en avgörande roll i detta scenario. VEGF-A och PlGF är medlemmar av VEGF-familjen av angiogena faktorer som fungerar som potenta mitogena, kemotaktiska och vaskulära permeabilitetsfaktorer för endotelceller. VEGF verkar via två receptortyrosinkinaser-VEGFR-1 och VEGFR-2-som är belägna på ytan av endotelceller. PlGF binder endast till VEGFR-1, som också finns på ytan av leukocyter. Överdriven aktivering av dessa receptorer av VEGF-A kan inducera patologisk neovaskularisering och överdriven vaskulär permeabilitet. PlGF kan synergisera med VEGF-A i dessa processer och är också känt för att främja leukocytinfiltration och vaskulär inflammation.

Behandlingsparadigm för våt AMD har förändrats enormt sedan anti-VEGF-behandling (hämning av alla VEGF-A-isoformer) introducerades. Som en konsekvens förlorade de flesta tidigare behandlingsmetoder betydelse och tillämpas endast i sällsynta fall. Pan-anti-angiogenesbehandlingen med ranibizumab var den första som visade signifikanta förbättringar av synskärpan hos patienter som lider av wAMD, och blev därmed förstahandsbehandlingen för de flesta patienter. De kliniska fas III-prövningarna MARINA och ANCHOR har visat att ranibizumab som appliceras varje månad är mycket effektivt för att förbättra synnedsättning. Men förutom den lilla risken för endoftalmit som är förknippad med intravitreala injektioner, är den månatliga behandlingen, som kan pågå under en patients livstid, extremt betungande för patienter, deras vårdgivare, ögonläkare och sjukvården. Som en följd av detta ändras ofta den månatliga behandlingsregimen för ranibizumab i klinisk praxis till mindre frekventa doseringsintervaller för att minska den associerade behandlingsbördan, även om detta kan resultera i avsevärt minskad effekt.

Resultat från observationsstudier som WAVE och AURA, som undersökte wAMD-patienter som behandlats med Lucentis (ranibizumab) i en verklig miljö i västerländska länder, tyder på att dessa patienter inte behandlas enligt ett kontinuerligt behandlingsmönster och även underbehandlas vilket resulterar i suboptimal behandling effekter. I WAVE-studien (n=2587) fick patienterna 4,3 injektioner under det första behandlingsåret och synskärpan återgick till baslinjens synskärpa i slutet av året. I AURA-studien (n=420), tysk kohort, fick patienterna 4,3 injektioner under det första året och endast 2,1 injektioner under det andra året. Synskärpan minskade under år 1 till -1,4 bokstäver och sjönk ytterligare till -2,4 bokstäver under år 2 jämfört med baslinjen. I AURA-studien (n =365), italiensk kohort, fick patienterna 3,9 injektioner under det första året och endast 1,4 injektioner under det andra året. Synskärpan minskade under år 1 till 0 bokstäver och sjönk ytterligare till -2,9 bokstäver under år 2 jämfört med baslinjen.

Intravitreal aflibercept är nästa generations anti-angiogenesbehandlingar som också introducerar en ny proaktiv behandlingsregim varannan månad (efter 3 månatliga injektioner) under det första året, följt av individuellt förlängda behandlingsintervall efteråt. Aflibercept är ett fusionsprotein som består av delar av humana VEGF-receptorer 1 och 2 extracellulära domäner sammansmälta med Fc-delen av humant IgG1. Det är renat och formulerat som en lösning för intravitreal användning. Som sådan fungerar aflibercept som en löslig lockbetereceptor som binder VEGF-A och PlGF med högre affinitet än naturligt förekommande VEGF-receptorer. Således hämmar aflibercept kompetitivt bindning av VEGF-A och PIGF till de besläktade VEGF-receptorerna och deras aktivering.

Intravitreal aflibercept godkändes nyligen av European Medicines Agency (EMA) i november 2012. Syftet med denna studie är att samla in data om effektiviteten av intravitreal aflibercept och att utvärdera uppföljning samt behandlingsmönster hos behandlingsnaiva patienter med wAMD i rutinmässig klinisk praxis i Grekland som behandlats med intravitreal aflibercept-injektion.

Forskningsfrågor och mål Huvudsyftet med denna observationsstudie är att utvärdera effektiviteten av intravitreal aflibercept-injektion och att beskriva rutinmässig övervakning av klinisk praxis och behandlingsmönster hos behandlingsnaiva wAMD-patienter i Grekland.

Huvudmål

Det primära målet med denna studie är:

• Att utvärdera effektiviteten av intravitreal aflibercept-injektion genom att bedöma förändringen i bästa korrigerade synskärpa (BCVA; definierad som synskärpa med manifest refraktion) från baslinjen vid 12-månaders tidpunkt, hos behandlingsnaiva patienter med wAMD i rutinmässig klinisk praxis i Grekland.

Sekundära mål

De sekundära målen i denna studie är:

• Att utvärdera effektiviteten av intravitreal aflibercept-injektion genom att bedöma förändringen i BCVA (med manifest refraktion) från baslinjen vid 24-månaders tidpunkten
• För att utvärdera effektiviteten av intravitreal aflibercept-injektion genom att bedöma förändringen i synskärpa med glasögon från baslinjen till 24-månaders tidpunkten
• Att bedöma förändringen i central retinal tjocklek vid 12 och 24 månader
• Att bedöma andelen patienter utan vätska vid 12 och 24 månader
• För att bedöma övervakningsmönster för sjukdomsaktivitet och behandlingsmönster som används i rutinmässig klinisk praxis (t.ex. antal utvärderingsbesök, injektionsbesök, kombinerade besök, OCT-tester, synskärpa, fundoskopi-tester, fluoresceinangiografi (FA) och indocyaningrön angiografi (ICGA-tester).