Prospektywne badanie obserwacyjne oceniające skuteczność afliberceptu podawanego doszklistkowo u pacjentów z wysiękowym zwyrodnieniem plamki żółtej w Grecji (PERSEUS-GR)

Uzasadnienie i tło Zwyrodnienie plamki żółtej związane z wiekiem (AMD) jest najczęstszą chorobą zwyrodnieniową plamki żółtej i najczęstszą przyczyną prawnej ślepoty w świecie zachodnim. AMD jest chorobą osób starszych dotykającą 10% osób w wieku od 65 do 74 lat i 30% osób w wieku od 75 do 85 lat. Można wyróżnić dwie formy AMD. Postać sucha jest bardziej łagodna i odpowiada za 90% wszystkich przypadków AMD, ale tylko za 10% przypadków ślepoty spowodowanej AMD. Z drugiej strony wysiękowe AMD dotyka tylko 10% pacjentów z AMD. Jest jednak bardziej agresywny i szybko postępuje. Wet AMD (wAMD) odpowiada za 80% przypadków poważnego upośledzenia wzroku i stanowi większość przypadków prawnej ślepoty. Tak więc wysiękowa lub wysiękowa postać AMD jest chorobą mającą ogromny wpływ zarówno na ostrość wzroku, jak i jakość życia pacjentów.

Około 1% populacji cierpi na wAMD w wieku od 65 do 74 lat, 5% w wieku od 75 do 84 lat i 13% u osób powyżej 85 roku życia. Biorąc pod uwagę fakt, że wAMD jest chorobą silnie zależną od wieku, oczekuje się, że w najbliższej przyszłości jej częstość występowania w krajach zachodnich (w tym w Grecji) znacznie wzrośnie. Dlatego wczesna diagnoza i właściwe leczenie będą głównym problemem zdrowia publicznego.

AMD diagnozuje się za pomocą stereoskopowej biomikroskopii i dodatkowych badań plamki żółtej, takich jak angiografia fluoresceinowa (FA), angiografia zieleni indocyjaninowej (ICGA) i optyczna koherentna tomografia (OCT). Stan wzroku pacjenta można monitorować za pomocą tablicy Snellena i karty badania wczesnego leczenia retinopatii cukrzycowej (ETDRS), przy czym tablica Snellena jest najczęściej używana w Grecji.

Wysiękowa postać AMD jest spowodowana neowaskularyzacją naczyniówkową (CNV), w wyniku której nowe nieprawidłowe naczynia krwionośne rozprzestrzeniają się pod siatkówką. Naczynia te mogą pęknąć i spowodować uszkodzenie siatkówki. Ponadto przeciek naczyniowy może powodować pogrubienie i obrzęk siatkówki, co, jak się uważa, przyczynia się do utraty wzroku. Czynnik wzrostu śródbłonka naczyniowego (VEGF) i łożyskowy czynnik wzrostu (PlGF) odgrywają kluczową rolę w tym scenariuszu. VEGF-A i PlGF należą do rodziny VEGF czynników angiogennych, które działają jako silne czynniki mitogenne, chemotaktyczne i przepuszczalności naczyń dla komórek śródbłonka. VEGF działa poprzez dwie receptorowe kinazy tyrozynowe – VEGFR-1 i VEGFR-2 – które znajdują się na powierzchni komórek śródbłonka. PlGF wiąże się tylko z VEGFR-1, który jest również obecny na powierzchni leukocytów. Nadmierna aktywacja tych receptorów przez VEGF-A może wywołać patologiczną neowaskularyzację i nadmierną przepuszczalność naczyń. PlGF może synergizować się z VEGF-A w tych procesach i wiadomo również, że sprzyja infiltracji leukocytów i zapaleniu naczyń.

Od czasu wprowadzenia terapii anty-VEGF (hamowanie wszystkich izoform VEGF-A) schematy leczenia wysiękowej postaci AMD uległy ogromnym zmianom. W konsekwencji większość dotychczasowych podejść terapeutycznych straciła na znaczeniu i jest stosowana tylko w rzadkich przypadkach. Leczenie pan-antyangiogenezy ranibizumabem jako pierwsze wykazało znaczną poprawę ostrości wzroku u pacjentów cierpiących na wAMD, stając się tym samym terapią pierwszego wyboru dla większości pacjentów. Badania kliniczne III fazy MARINA i ANCHOR wykazały, że ranibizumab stosowany co miesiąc jest wysoce skuteczny w poprawie wad wzroku. Jednak oprócz niewielkiego ryzyka zapalenia wnętrza gałki ocznej związanego z iniekcjami doszklistkowymi, miesięczne leczenie, które może trwać przez całe życie pacjenta, jest niezwykle uciążliwe dla pacjentów, ich opiekunów, okulistów i systemu opieki zdrowotnej. W konsekwencji w praktyce klinicznej miesięczny schemat leczenia ranibizumabem jest często zmieniany na rzadsze odstępy między kolejnymi dawkami, aby zmniejszyć obciążenie związane z leczeniem, chociaż może to skutkować znacznym zmniejszeniem skuteczności.

Wyniki badań obserwacyjnych, takich jak WAVE i AURA, w których badano pacjentów z AMD leczonych produktem Lucentis (ranibizumab) w rzeczywistych warunkach w krajach zachodnich, sugerują, że ci pacjenci nie są leczeni zgodnie ze schematem leczenia ciągłego i są również leczeni niewystarczająco, co skutkuje suboptymalnym leczeniem efekty. W badaniu WAVE (n=2587) pacjenci otrzymali 4,3 wstrzyknięcia w ciągu pierwszego roku leczenia, a ostrość wzroku powróciła do wyjściowej ostrości wzroku pod koniec roku. W niemieckim badaniu AURA (n=420) pacjenci otrzymali 4,3 wstrzyknięcia w pierwszym roku i tylko 2,1 wstrzyknięcia w drugim roku. Ostrość wzroku spadła w ciągu roku 1 do -1,4 litery, a następnie spadła do -2,4 litery w ciągu roku 2 w porównaniu z wartością wyjściową. W badaniu AURA (n = 365), kohorcie włoskiej, pacjenci otrzymywali 3,9 wstrzyknięcia w pierwszym roku i tylko 1,4 wstrzyknięcia w drugim roku. Ostrość wzroku zmniejszyła się w ciągu roku 1 do liter 0, a następnie spadła do -2,9 litery w roku 2 w porównaniu z wartością wyjściową.

Aflibercept doszklistkowy to następna generacja terapii antyangiogenezowych, która wprowadza również nowy proaktywny schemat leczenia co drugi miesiąc (po 3 iniekcjach co miesiąc) w pierwszym roku, a następnie indywidualnie wydłużane odstępy między zabiegami. Aflibercept jest białkiem fuzyjnym składającym się z części zewnątrzkomórkowych domen ludzkich receptorów VEGF 1 i 2 połączonych z częścią Fc ludzkiej IgG1. Jest oczyszczony i sformułowany jako roztwór do podania doszklistkowego. Jako taki, aflibercept działa jako rozpuszczalny receptor-wabik, który wiąże VEGF-A i PlGF z większym powinowactwem niż naturalnie występujące receptory VEGF. Zatem aflibercept kompetycyjnie hamuje wiązanie VEGF-A i PIGF z pokrewnymi receptorami VEGF i ich aktywację.

Aflibercept do ciała szklistego został niedawno zatwierdzony przez Europejską Agencję Leków (EMA) w listopadzie 2012 r. Celem tego badania jest zebranie danych na temat skuteczności afliberceptu podawanego doszklistkowo oraz ocena obserwacji i wzorców leczenia u wcześniej nieleczonych pacjentów z wAMD w rutynowej praktyce klinicznej w Grecji leczonych afliberceptem doszklistkowo.

Pytania i cele badawcze Głównymi celami tego badania obserwacyjnego jest ocena skuteczności wstrzyknięcia afliberceptu do ciała szklistego oraz opisanie rutynowego monitorowania praktyki klinicznej i wzorców leczenia u wcześniej nieleczonych pacjentów z wAMD w Grecji.

Podstawowy cel

Głównym celem tego badania jest:

• Ocena skuteczności doszklistkowego wstrzyknięcia afliberceptu poprzez ocenę zmiany najlepszej skorygowanej ostrości wzroku (BCVA; zdefiniowanej jako ostrość wzroku z wyraźnym załamaniem) od wartości wyjściowej w 12-miesięcznym punkcie czasowym u nieleczonych pacjentów z wAMD w rutynowej praktyce klinicznej w Grecji.

Cel drugorzędny(e)

Cele drugorzędne w tym badaniu to:

• Ocena skuteczności doszklistkowego wstrzyknięcia afliberceptu poprzez ocenę zmiany BCVA (z wyraźnym załamaniem) od wartości początkowej w 24-miesięcznym punkcie czasowym
• Ocena skuteczności wstrzyknięcia afliberceptu do ciała szklistego poprzez ocenę zmiany ostrości wzroku w okularach od wartości wyjściowej do 24-miesięcznego punktu czasowego
• Ocena zmiany grubości centralnej siatkówki po 12 i 24 miesiącach
• Ocena odsetka pacjentów bez płynów w wieku 12 i 24 miesięcy
• Aby ocenić wzorce monitorowania aktywności choroby i wzorce leczenia stosowane w rutynowej praktyce klinicznej (np. ilość wizyt kontrolnych, wizyt iniekcyjnych, wizyt łączonych, badań OCT, badań ostrości wzroku, badań dna oka, angiografii fluoresceinowej (FA) i angiografii indocyjaninowej (testy ICGA).