Étude observationnelle prospective pour évaluer l'efficacité de l'aflibercept intravitréen chez les patients atteints de dégénérescence maculaire humide en Grèce (PERSEUS-GR)

Justification et contexte La dégénérescence maculaire liée à l'âge (DMLA) est la maladie dégénérative la plus courante de la macula et la cause la plus fréquente de cécité légale dans le monde occidental. La DMLA est une maladie du sujet âgé touchant 10 % des personnes âgées de 65 à 74 ans et 30 % de celles âgées de 75 à 85 ans. Deux formes de DMLA peuvent être distinguées. La forme sèche est plus bénigne et représente 90 % de tous les cas de DMLA, mais seulement 10 % des cas de cécité due à la DMLA. D'autre part, la DMLA humide ne touche que 10 % des patients atteints de DMLA. Cependant, il est plus agressif et progresse rapidement. La DMLA humide (DMLA) représente 80 % des cas de déficience visuelle sévère et représente la majorité des cas de cécité légale. Ainsi, la DMLA humide ou néovasculaire est une maladie ayant un impact important à la fois sur l'acuité visuelle et la qualité de vie des patients.

Environ 1 % de la population est touchée par la DMLA entre 65 et 74 ans, 5 % entre 75 et 84 ans et 13 % chez les personnes de plus de 85 ans. Étant donné que la DMLA est une maladie fortement dépendante de l'âge, sa prévalence devrait augmenter de manière significative dans les pays occidentaux (y compris la Grèce) dans un proche avenir. Par conséquent, un diagnostic précoce et un traitement approprié seront une préoccupation majeure de santé publique.

La DMLA est diagnostiquée par biomicroscopie stéréoscopique et des examens complémentaires de la macula, tels que l'angiographie à la fluorescéine (FA), l'angiographie au vert d'indocyanine (ICGA) et la tomographie par cohérence optique (OCT). L'état visuel du patient peut être surveillé à l'aide du diagramme de Snellen et du diagramme ETDRS (Early Treatment Diabetic Retinopathy Study), le diagramme de Snellen étant le plus souvent utilisé en Grèce.

La DMLA humide est causée par une néovascularisation choroïdienne (CNV) par laquelle de nouveaux vaisseaux sanguins anormaux se propagent sous la rétine. Ces vaisseaux peuvent se rompre et causer des lésions rétiniennes. De plus, les fuites vasculaires peuvent provoquer un épaississement et un œdème de la rétine, ce qui contribuerait à la perte de vision. Le facteur de croissance endothélial vasculaire (VEGF) et le facteur de croissance placentaire (PlGF) jouent un rôle central dans ce scénario. VEGF-A et PlGF sont des membres de la famille VEGF de facteurs angiogéniques qui agissent comme de puissants facteurs de perméabilité mitogène, chimiotactique et vasculaire pour les cellules endothéliales. Le VEGF agit via deux récepteurs tyrosine kinases - VEGFR-1 et VEGFR-2 - qui sont situés à la surface des cellules endothéliales. Le PlGF se lie uniquement au VEGFR-1, qui est également présent à la surface des leucocytes. Une activation excessive de ces récepteurs par le VEGF-A peut induire une néovascularisation pathologique et une perméabilité vasculaire excessive. Le PlGF peut entrer en synergie avec le VEGF-A dans ces processus et est également connu pour favoriser l'infiltration des leucocytes et l'inflammation vasculaire.

Les paradigmes de traitement de la DMLA humide ont énormément changé depuis l'introduction du traitement anti-VEGF (inhibition de toutes les isoformes du VEGF-A). En conséquence, la plupart des approches thérapeutiques précédentes ont perdu leur importance et ne sont appliquées que dans de rares cas. Le traitement pan-anti-angiogenèse avec le ranibizumab a été le premier à montrer des améliorations significatives de l'acuité visuelle des patients atteints de DMLAw, devenant ainsi le traitement de premier choix pour la plupart des patients. Les essais cliniques de phase III MARINA et ANCHOR ont montré que le ranibizumab appliqué tous les mois est très efficace pour améliorer la déficience visuelle. Cependant, outre le faible risque d'endophtalmie associé aux injections intravitréennes, le traitement mensuel, qui peut se poursuivre toute la vie du patient, est extrêmement contraignant pour les patients, leurs soignants, les ophtalmologistes et le système de santé. Par conséquent, dans la pratique clinique, le schéma thérapeutique mensuel du ranibizumab est souvent modifié pour des intervalles de dosage moins fréquents afin de réduire la charge de traitement associée, bien que cela puisse entraîner une efficacité considérablement réduite.

Les résultats d'études observationnelles telles que WAVE et AURA, qui ont enquêté sur des patients atteints de DMLAw traités par Lucentis (ranibizumab) dans un contexte réel dans des pays occidentaux, suggèrent que ces patients ne sont pas traités selon un schéma de traitement continu et qu'ils sont également sous-traités, ce qui entraîne un traitement sous-optimal effets. Dans l'étude WAVE (n = 2587), les patients ont reçu 4,3 injections au cours de la première année de traitement et l'acuité visuelle est revenue à l'acuité visuelle initiale à la fin de l'année. Dans l'étude AURA (n=420), cohorte allemande, les patients ont reçu 4,3 injections la première année et seulement 2,1 injections la deuxième année. L'acuité visuelle a diminué au cours de l'année 1 à -1,4 lettres et a encore diminué à -2,4 lettres au cours de l'année 2 par rapport à la ligne de base. Dans l'étude AURA (n=365), cohorte italienne, les patients ont reçu 3,9 injections la première année et seulement 1,4 injections la deuxième année. L'acuité visuelle a diminué au cours de l'année 1 à 0 lettre et a encore diminué à -2,9 lettres au cours de l'année 2 par rapport à la ligne de base.

L'aflibercept intravitréen est la nouvelle génération de traitements anti-angiogenèse qui introduit également un nouveau schéma thérapeutique proactif tous les deux mois (après 3 injections mensuelles) la première année, suivi d'intervalles de traitement prolongés individuellement par la suite. L'aflibercept est une protéine de fusion constituée de parties des domaines extracellulaires des récepteurs 1 et 2 du VEGF humains fusionnées à la partie Fc de l'IgG1 humaine. Il est purifié et formulé sous forme de solution à usage intravitréen. En tant que tel, l'aflibercept agit comme un récepteur leurre soluble qui se lie au VEGF-A et au PlGF avec une affinité plus élevée que les récepteurs naturels du VEGF. Ainsi, l'aflibercept inhibe de manière compétitive la liaison du VEGF-A et du PIGF aux récepteurs apparentés du VEGF et leur activation.

L'aflibercept intravitréen a été récemment approuvé par l'Agence européenne des médicaments (EMA) en novembre 2012. Les objectifs de cette étude sont de collecter des données sur l'efficacité de l'aflibercept intravitréen et d'évaluer le suivi ainsi que les schémas de traitement chez les patients naïfs de traitement atteints de DMLAw dans la pratique clinique de routine en Grèce traités par injection intravitréenne d'aflibercept.

Questions et objectifs de recherche Les principaux objectifs de cette étude observationnelle sont d'évaluer l'efficacité de l'injection intravitréenne d'aflibercept et de décrire la surveillance de la pratique clinique de routine et les schémas de traitement chez les patients atteints de DMLA naïve de traitement en Grèce.

Objectif principal

L'objectif premier de cette étude est :

• Évaluer l'efficacité de l'injection intravitréenne d'aflibercept en évaluant la variation de la meilleure acuité visuelle corrigée (MAVC ; définie comme l'acuité visuelle avec réfraction manifeste) par rapport au départ à 12 mois, chez des patients naïfs de traitement atteints de DMLAw dans la pratique clinique de routine en Grèce.

Objectif(s) secondaire(s)

Les objectifs secondaires de cette étude sont :

• Évaluer l'efficacité de l'injection intravitréenne d'aflibercept en évaluant la variation de la MAVC (avec réfraction manifeste) par rapport à la ligne de base à 24 mois
• Évaluer l'efficacité de l'injection intravitréenne d'aflibercept en évaluant la variation de l'acuité visuelle avec des lunettes entre le départ et le point temporel de 24 mois
• Évaluer la modification de l'épaisseur centrale de la rétine à 12 et 24 mois
• Évaluer la proportion de patients sans liquide à 12 et 24 mois
• Évaluer les schémas de surveillance de l'activité de la maladie et les schémas de traitement utilisés dans la pratique clinique de routine (par ex. nombre de visites d'évaluation, de visites d'injection, de visites combinées, de tests OCT, de tests d'acuité visuelle, de tests de fond d'œil, d'angiographie à la fluorescéine (FA) et d'angiographie au vert d'indocyanine (tests ICGA).