Prospektivní observační studie k posouzení účinnosti intravitreálního afliberceptu u pacientů s vlhkou makulární degenerací v Řecku (PERSEUS-GR)

Odůvodnění a pozadí Věkem podmíněná makulární degenerace (VPMD) je nejčastější degenerativní onemocnění žluté skvrny a nejčastější příčina právní slepoty v západním světě. AMD je onemocnění seniorů, které postihuje 10 % jedinců ve věku 65 až 74 let a 30 % jedinců ve věku 75 až 85 let. Lze rozlišit dvě formy AMD. Suchá forma je benignější a představuje 90 % všech případů AMD, ale pouze 10 % případů slepoty v důsledku AMD. Na druhou stranu vlhká AMD postihuje pouze 10 % pacientů s AMD. Je však agresivnější a rychle postupuje. Vlhká AMD (wAMD) představuje 80 % případů těžkého zrakového postižení a představuje většinu případů právní slepoty. Vlhká nebo neovaskulární AMD je tedy onemocnění s velkým dopadem jak na zrakovou ostrost, tak na kvalitu života pacientů.

Asi 1 % populace je postiženo wAMD mezi 65-74 lety, 5 % mezi 75-84 lety a 13 % u lidí 85+ let. Vzhledem k tomu, že wAMD je nemoc silně závislá na věku, očekává se, že její prevalence v západních zemích (včetně Řecka) v blízké budoucnosti významně vzroste. Proto bude včasná diagnostika a správná léčba hlavním problémem veřejného zdraví.

VPMD je diagnostikována stereoskopickou biomikroskopií a dalšími vyšetřeními makuly, jako je fluoresceinová angiografie (FA), indocyaninová zelená angiografie (ICGA) a optická koherentní tomografie (OCT). Vizuální stav pacienta lze sledovat pomocí Snellenova diagramu a Early Treatment Diabetic Retinopathy Study (ETDRS), přičemž Snellenův diagram se nejčastěji používá v Řecku.

Vlhká AMD je způsobena choroidální neovaskularizací (CNV), při níž se pod sítnicí šíří nové abnormální krevní cévy. Tyto cévy mohou prasknout a způsobit poškození sítnice. Kromě toho může prosakování cév způsobit ztluštění a edém sítnice, o kterém se předpokládá, že přispívá ke ztrátě zraku. V tomto scénáři hrají klíčovou roli vaskulární endoteliální růstový faktor (VEGF) a placentární růstový faktor (PlGF). VEGF-A a P1GF jsou členy rodiny VEGF angiogenních faktorů, které působí jako silné mitogenní, chemotaktické faktory a faktory vaskulární permeability pro endoteliální buňky. VEGF působí prostřednictvím dvou receptorových tyrosinkináz – VEGFR-1 a VEGFR-2 – které jsou umístěny na povrchu endoteliálních buněk. PlGF se váže pouze na VEGFR-1, který je rovněž přítomen na povrchu leukocytů. Nadměrná aktivace těchto receptorů VEGF-A může vyvolat patologickou neovaskularizaci a nadměrnou vaskulární permeabilitu. PlGF může v těchto procesech synergizovat s VEGF-A a je také známo, že podporuje infiltraci leukocytů a vaskulární zánět.

Paradigmata léčby vlhké formy AMD se od doby, kdy byla zavedena léčba anti-VEGF (inhibice všech izoforem VEGF-A), ohromně změnila. V důsledku toho většina dosavadních terapeutických přístupů ztratila význam a používá se pouze ve vzácných případech. Pan-antiangiogenetická léčba ranibizumabem byla první, která prokázala významné zlepšení zrakové ostrosti u pacientů trpících wAMD, a stala se tak pro většinu pacientů terapií první volby. Klinické studie fáze III MARINA a ANCHOR prokázaly, že ranibizumab aplikovaný každý měsíc je vysoce účinný při zlepšování zrakového postižení. Kromě malého rizika endoftalmitidy spojeného s intravitreálními injekcemi je však měsíční léčba, která může pokračovat po celý život pacienta, extrémně zatěžující pro pacienty, jejich pečovatele, oftalmology a zdravotnický systém. V důsledku toho se v klinické praxi měsíční léčebný režim ranibizumabu často mění na méně časté dávkovací intervaly, aby se snížila související léčebná zátěž, i když to může vést ke značnému snížení účinnosti.

Výsledky observačních studií, jako jsou WAVE a AURA, které zkoumaly pacienty s wAMD léčené Lucentisem (ranibizumabem) v podmínkách reálného života v západních zemích, naznačují, že tito pacienti nejsou léčeni podle vzoru kontinuální léčby a jsou také nedostatečně léčeni, což vede k suboptimální léčbě efekty. Ve studii WAVE (n=2587) dostali pacienti 4,3 injekce během prvního roku léčby a zraková ostrost se na konci roku vrátila na výchozí hodnotu zrakové ostrosti. Ve studii AURA (n=420), německá kohorta, pacienti dostali 4,3 injekce v prvním roce a pouze 2,1 injekce během druhého roku. Zraková ostrost klesla během roku 1 na -1,4 písmena a dále se snížila na -2,4 písmena během roku 2 ve srovnání s výchozí hodnotou. Ve studii AURA (n = 365), italská kohorta, pacienti dostali 3,9 injekce v prvním roce a pouze 1,4 injekce během druhého roku. Zraková ostrost klesla během roku 1 na 0 písmen a dále se snížila na -2,9 písmena během roku 2 ve srovnání s výchozí hodnotou.

Intravitreální aflibercept je další generací antiangiogenezní léčby, která také zavádí nový proaktivní léčebný režim každý druhý měsíc (po 3 měsíčních injekcích) v prvním roce, po kterém následují individuálně prodloužené léčebné intervaly. Aflibercept je fúzní protein sestávající z částí lidských VEGF receptorů 1 a 2 extracelulárních domén fúzovaných s Fc částí lidského IgG1. Je purifikován a formulován jako roztok pro intravitreální použití. Aflibercept jako takový působí jako rozpustný návnadový receptor, který váže VEGF-A a PlGF s vyšší afinitou než přirozeně se vyskytující receptory VEGF. Aflibercept tedy kompetitivně inhibuje vazbu VEGF-A a PIGF na příbuzné receptory VEGF a jejich aktivaci.

Intravitreální aflibercept byl nedávno schválen Evropskou lékovou agenturou (EMA) v listopadu 2012. Cílem této studie je shromáždit data o účinnosti intravitreálního afliberceptu a zhodnotit sledování a vzorce léčby u dosud neléčených pacientů s wAMD v běžné klinické praxi v Řecku léčených intravitreální injekcí afliberceptu.

Výzkumné otázky a cíle Hlavními cíli této observační studie je vyhodnotit účinnost intravitreální injekce afliberceptu a popsat rutinní monitorování klinické praxe a vzorce léčby u dosud neléčených pacientů s wAMD v Řecku.

Primární cíl

Primárním cílem této studie je:

• Vyhodnotit účinnost intravitreální injekce afliberceptu posouzením změny nejlépe korigované zrakové ostrosti (BCVA; definované jako zraková ostrost s manifestní refrakci) od výchozí hodnoty v časovém bodě 12 měsíců u pacientů dosud neléčených s wAMD v běžné klinické praxi v Řecku.

Sekundární cíle

Vedlejšími cíli této studie jsou:

• Vyhodnotit účinnost intravitreální injekce afliberceptu posouzením změny BCVA (se zjevnou refrakcí) od výchozí hodnoty v časovém bodě 24 měsíců
• Vyhodnotit účinnost intravitreální injekce afliberceptu posouzením změny zrakové ostrosti s brýlemi od výchozí hodnoty do časového bodu 24 měsíců
• Posoudit změnu tloušťky centrální sítnice ve 12. a 24. měsíci
• Zhodnotit podíl pacientů bez tekutin ve 12. a 24. měsíci
• K posouzení vzorců monitorování aktivity onemocnění a vzorců léčby používaných v běžné klinické praxi (např. počet hodnotících návštěv, injekční návštěvy, kombinované návštěvy, testy OCT, testy zrakové ostrosti, testy fundoskopie, fluoresceinová angiografie (FA) a indocyaninová zelená angiografie (ICGA testy).