Tuleva havainnointitutkimus Intravitreaalisen afliberseptin tehokkuuden arvioimiseksi potilailla, joilla on märkä silmänpohjan rappeuma Kreikassa (PERSEUS-GR)

Perustelut ja tausta Ikäperäinen silmänpohjan rappeuma (AMD) on yleisin makulan rappeuttava sairaus ja yleisin laillisen sokeuden syy länsimaissa. AMD on iäkkäiden ihmisten sairaus, jota esiintyy 10 prosentilla 65–74-vuotiaista ja 30 prosentilla 75–85-vuotiaista. AMD:stä voidaan erottaa kaksi muotoa. Kuiva muoto on hyvänlaatuisempi, ja se muodostaa 90 % kaikista AMD-tapauksista, mutta vain 10 % AMD:n aiheuttamista sokeuksista. Toisaalta märkä AMD vaikuttaa vain 10 prosenttiin AMD-potilaista. Se on kuitenkin aggressiivisempi ja etenee nopeasti. Märkä AMD (wAMD) aiheuttaa 80 % vakavista näkövammatapauksista ja edustaa suurinta osaa laillisen sokeuden tapauksista. Siten märkä tai neovaskulaarinen AMD on sairaus, jolla on suuri vaikutus sekä näöntarkkuuteen että potilaiden elämänlaatuun.

Noin 1 % väestöstä sairastaa wAMD-tautia 65–74-vuotiailla, 5 % 75–84-vuotiailla ja 13 % yli 85-vuotiailla. Koska wAMD on voimakkaasti iästä riippuvainen sairaus, sen esiintyvyyden odotetaan kasvavan merkittävästi länsimaissa (mukaan lukien Kreikassa) lähitulevaisuudessa. Siksi varhainen diagnoosi ja asianmukainen hoito ovat suuri kansanterveyshuoli.

AMD diagnosoidaan stereoskooppisella biomikroskopialla ja makulan lisätutkimuksilla, kuten fluoreseiiniangiografialla (FA), indosyaniinivihreällä angiografialla (ICGA) ja optisella koherenssitomografialla (OCT). Potilaan visuaalista tilaa voidaan seurata Snellen-kaaviolla ja Early Treatment Diabetic Retinopathy Study (ETDRS) -kaaviolla, Snellen-kaavio on yleisimmin käytössä Kreikassa.

Märkä AMD johtuu suonikalvon uudissuonituksesta (CNV), jossa uudet epänormaalit verisuonet leviävät verkkokalvon alle. Nämä suonet voivat repeytyä ja aiheuttaa verkkokalvovaurioita. Lisäksi verisuonten vuoto voi aiheuttaa verkkokalvon paksuuntumista ja turvotusta, jonka uskotaan vaikuttavan näön menettämiseen. Verisuonten endoteelikasvutekijällä (VEGF) ja istukan kasvutekijällä (PlGF) on keskeinen rooli tässä skenaariossa. VEGF-A ja PlGF ovat angiogeenisten tekijöiden VEGF-perheen jäseniä, jotka toimivat tehokkaina mitogeenisinä, kemotaktisina ja verisuonten läpäisevyystekijöinä endoteelisoluille. VEGF toimii kahden reseptorityrosiinikinaasin - VEGFR-1 ja VEGFR-2 - kautta, jotka sijaitsevat endoteelisolujen pinnalla. PlGF sitoutuu vain VEGFR-1:een, jota on myös leukosyyttien pinnalla. Näiden reseptorien liiallinen aktivaatio VEGF-A:lla voi aiheuttaa patologista uudissuonittumista ja liiallista verisuonten läpäisevyyttä. PlGF voi synergisoitua VEGF-A:n kanssa näissä prosesseissa, ja sen tiedetään myös edistävän leukosyyttien infiltraatiota ja verisuonitulehdusta.

Märän AMD:n hoitoparadigmat ovat muuttuneet valtavasti sen jälkeen, kun anti-VEGF-hoito (kaikkien VEGF-A-isoformien esto) otettiin käyttöön. Tämän seurauksena useimmat aiemmat hoitomenetelmät menettivät merkityksensä ja niitä käytetään vain harvoissa tapauksissa. Pan-anti-angiogeneesihoito ranibitsumabilla oli ensimmäinen, joka osoitti merkittäviä parannuksia wAMD-potilaiden näöntarkkuudessa, joten siitä tuli useimmille potilaille ensisijainen hoito. Vaiheen III kliiniset tutkimukset MARINA ja ANCHOR ovat osoittaneet, että kuukausittain annosteltu ranibitsumabi on erittäin tehokas näkövamman parantamisessa. Kuitenkin lasiaisensisäisiin injektioihin liittyvän pienen endoftalmiittiriskin lisäksi kuukausittainen hoito, joka voi jatkua koko potilaan eliniän, on erittäin raskasta potilaille, heidän hoitajilleen, silmälääkäreille ja terveydenhuoltojärjestelmälle. Tämän seurauksena kliinisessä käytännössä kuukausittaista ranibitsumabin hoito-ohjelmaa muutetaan usein harvempiin annosväleihin liittyvän hoitotaakan vähentämiseksi, vaikka tämä saattaa heikentää huomattavasti tehoa.

Tulokset havainnointitutkimuksista, kuten WAVE ja AURA, joissa tutkittiin wAMD-potilaita, joita hoidettiin Lucentis-hoidolla (ranibitsumabilla) tosielämässä länsimaissa, viittaavat siihen, että näitä potilaita ei hoideta jatkuvan hoitomallin mukaisesti ja että heitä myös alihoidetaan, mikä johtaa huonompaan hoitoon. tehosteita. WAVE-tutkimuksessa (n=2587) potilaat saivat 4,3 injektiota ensimmäisen hoitovuoden aikana ja näöntarkkuus palasi lähtötason näöntarkkuuteen vuoden lopussa. Saksalaisen kohortin AURA-tutkimuksessa (n=420) potilaat saivat 4,3 injektiota ensimmäisenä vuonna ja vain 2,1 injektiota toisena vuonna. Näöntarkkuus laski vuoden 1 aikana -1,4 kirjaimeen ja laski edelleen -2,4 kirjaimeen vuoden 2 aikana lähtötasoon verrattuna. AURA-tutkimuksessa (n = 365), italialainen kohortti, potilaat saivat 3,9 injektiota ensimmäisenä vuonna ja vain 1,4 injektiota toisena vuonna. Näöntarkkuus laski vuoden 1 aikana 0 kirjaimeen ja laski edelleen -2,9 kirjaimeen vuoden 2 aikana lähtötasoon verrattuna.

Intravitreaalinen aflibersepti on seuraavan sukupolven antiangiogeneesihoitoja, joka ottaa käyttöön myös uuden proaktiivisen joka toinen kuukausi toteutettavan hoito-ohjelman (3 kuukauden injektion jälkeen) ensimmäisenä vuonna, jota seuraa yksilöllisesti pidennetyt hoitovälit sen jälkeen. Aflibersepti on fuusioproteiini, joka koostuu ihmisen VEGF-reseptorien 1 ja 2 solunulkoisten domeenien osista, jotka on fuusioitu ihmisen IgG1:n Fc-osaan. Se puhdistetaan ja formuloidaan liuokseksi lasiaisensisäiseen käyttöön. Sellaisenaan aflibersepti toimii liukoisena houkutusreseptorina, joka sitoo VEGF-A:ta ja PlGF:ää suuremmalla affiniteetilla kuin luonnollisesti esiintyvät VEGF-reseptorit. Siten aflibersepti estää kilpailevasti VEGF-A:n ja PIGF:n sitoutumista VEGF-reseptoreihin ja niiden aktivaatiota.

Euroopan lääkevirasto (EMA) hyväksyi intravitreaalisen afliberseptin äskettäin marraskuussa 2012. Tämän tutkimuksen tavoitteena on kerätä tietoa lasiaisensisäisen afliberseptin tehokkuudesta ja arvioida seuranta- ja hoitomalleja wAMD-potilailla, jotka eivät ole aiemmin saaneet hoitoa rutiininomaisessa kliinisessä käytännössä Kreikassa, joita hoidetaan lasiaisensisäisellä aflibersepti-injektiolla.

Tutkimuskysymykset ja -tavoitteet Tämän havainnointitutkimuksen päätavoitteena on arvioida lasiaisensisäisen aflibersepti-injektion tehokkuutta ja kuvata rutiininomaisen kliinisen käytännön seurantaa ja hoitomalleja aiemmin hoitamattomilla wAMD-potilailla Kreikassa.

Ensisijainen tavoite

Tämän tutkimuksen ensisijainen tavoite on:

• Arvioida lasiaisensisäisen aflibersepti-injektion tehokkuutta arvioimalla muutosta parhaassa korjatussa näöntarkkuudessa (BCVA; määritellään näöntarkkuudeksi ilmeisellä refraktiolla) lähtötasosta 12 kuukauden ajankohdassa potilailla, jotka eivät ole aiemmin saaneet hoitoa wAMD-potilailla rutiininomaisessa kliinisessä käytännössä Kreikassa.

Toissijaiset tavoitteet

Tämän tutkimuksen toissijaiset tavoitteet ovat:

• Arvioida lasiaisensisäisen aflibersepti-injektion tehokkuutta arvioimalla muutos BCVA:ssa (ilmeisellä taittumalla) lähtötasosta 24 kuukauden ajankohdassa
• Arvioida lasiaisensisäisen aflibersepti-injektion tehokkuutta arvioimalla silmälasien näöntarkkuuden muutosta lähtötasosta 24 kuukauden aikapisteeseen
• Arvioida verkkokalvon keskipaksuuden muutos 12 ja 24 kuukauden kohdalla
• Arvioida niiden potilaiden osuutta, joilla ei ole nestettä 12 ja 24 kuukauden kohdalla
• Arvioida sairauden aktiivisuuden seurantamalleja ja rutiininomaisessa kliinisessä käytännössä käytettyjä hoitomalleja (esim. arviointikäyntien määrä, injektiokäyntejä, yhdistettyjä käyntejä, OCT-testejä, näöntarkkuustestejä, fundoscopy-testejä, fluoreskeiiniangiografiaa (FA) ja indosyaniinivihreää angiografiaa (ICGA-testit).