Metabolske effekter av furosemid +HSS i ildfast ascites

Skrumplever og kongestiv hjertesvikt (CHF) er store kliniske sykdomstilstander preget av renal natrium- og vannretensjon med ødemdannelse. Abnormiteter i sirkulasjons- og volumhomeostase i disse sykdommene fremkaller nevrohormonelle responser som påvirker nyrefunksjonen og fører til retensjon av natrium og vann. Cytokiner utgjør et komplekst nettverk av molekyler som er involvert i reguleringen av den inflammatoriske responsen og homeostasen av organfunksjoner. Dessuten koordinerer cytokiner fysiologiske og patologiske prosesser i leveren, slik som levervekst og -regenerering, så vel som inflammatoriske prosesser inkludert viral leversykdom, leverfibrose og skrumplever.

Videre er pasienter med kroniske leversykdommer vanligvis tynne som følge av hypermetabolisme, redusert matinntak og underernæring, og leptin antas å være involvert i denne prosessen. Videre spiller andre adipocytokiner en viktig rolle i lipidmetabolisme og leversykdomsprogresjon. Visfatin, et 52 kDa-protein som har blitt klonet som pre-B-cellekoloniforsterkende faktor (PBEF), og lever og muskler er rapportert å være vevene med de høyeste ekspresjonsnivåene av dette proteinet. Nylig har visfatin også blitt foreslått som et adipokin utskilt av fettvev.

En fersk studie rapporterte at pasienter med kronisk HBV-infeksjon har betydelig høyere serumnivåer av adiponectin og visfatin, men lavere leptinnivåer enn friske kontroller, og at serumadipocytokinnivåer uavhengig korrelerer med HBV-viremi, HBsAg-nivåer og leverfibrosestadier.

En annen nylig studie rapporterte at hos personer med alkoholisk skrumplever etter justering for fettmasse, var visfatinnivåene betydelig høyere fra Child-Pugh klasse A til klasse C. Videre samspiller leptin, det først beskrevne adipokinet, med levermetabolisme, og data fra en liten studie tyder på at rekombinant leptinadministrasjon har en muligens gunstig effekt på steatose, men ikke fibrose, hos NAFLD-pasienter med hypoleptinemi, og en helt fersk studie rapporterte at ved ikke-alkoholisk steatohepatitt (NASH), er leptin oppregulert og fremmer leverfibrose ved direkte aktivering av hepatiske stellatceller (HSC) via pinnsvinbanen og pinnsvin-regulert osteopontin (OPN).

Likevel, så vidt vi vet, har ingen studier tatt for seg effektiviteten av behandling av komplikasjoner av skrumplever som ascites og væskeoverbelastning på disse inflammatoriske og metabolske abnormitetene.

I følge International Ascites Club er refraktær ascites definert av mangel på respons på høye doser diuretika (spironolakton 400 mg/dag og furosemid 160 mg/dag) eller utvikling av bivirkninger (hyperkalemi, hyponatremi, leverencefalopati eller nyresvikt) forby videre bruk av diuretika.

En nylig klinisk studie rapporterte at intravenøse hypertoniske saltvannsoppløsninger (HSS) pluss høydose furosemid er et trygt og effektivt alternativ til gjentatt paracentese ved behandling av sykehusinnlagte pasienter med cirrhose og refraktær ascites.

Spesifikk mål og hypotese:

På dette grunnlaget var hypotesen for denne studien at den kliniske effektiviteten av høydose furosemid + HSS kunne oppnås ved parallelle effekter på inflammatoriske, natriuretiske og metabolske veier uttrykt ved endringer av cytokiner, natriuretiske peptider, leptin og visfatin serumnivåer etter behandling.

Målet med denne studien vil derfor være å evaluere de metabolske og inflammatoriske effektene av intravenøs høydose furosemid pluss HSS sammenlignet med gjentatt paracentese og et standard oralt vanndrivende skjema, hos pasienter med cirrhose og refraktær ascites, ved å evaluere effekten på et panel av serum. biomarkører som noen inflammatoriske cytokiner, ANP/BNP, leptin og visfatin serumnivåer ved hjelp av analyse av forskjeller i deres serumnivåer før og etter behandling med høydose furosemid + HSS.

Materialer og metoder Alle påfølgende cirrhotiske pasienter med ascites som ikke reagerer på ambulerende behandling ved Palermo universitetssykehus (Azienda Ospedaliera Policlinico 'Paolo Giaccone') som vil bli innlagt på indremedisinsk avdeling fra desember 2013 til desember 2015, vil bli tilbudt påmelding i studieprotokollen etter at diagnosen ascites var stilt og alle potensielle kontraindikasjoner var utelukket.

Refraktær ascites ble definert i henhold til International Ascites Club kriterier 1 som enten: (a) vanndrivende resistent ildfast ascites: <1,5 kg ⁄ uke vekttap under behandling med furosemid (160 mg/dag) og spironolakton (400 mg/dag) eller en ekvivalent dose av et loop-virkende og distalt-virkende diuretikum; eller (b) vanndrivende ildfast ascites: <1,5 kg/uke vekttap som følge av manglende evne til å bruke en effektiv dose vanndrivende på grunn av utvikling av diuretika-indusert hyponatremi (natriumnivå <125 mEq⁄ L), hyperkalemi (kalium) nivå >5,5mEq⁄L), nyresvikt (dobling av serumkreatinin eller verdier >2,5g⁄dL) eller encefalopati; (c) tidligere diettbegrensning av natrium mellom 50-66mEq/dag.

Eksklusjonskriterier var: manglende evne til å innhente informert samtykke, mulig ikke-cirrhotisk ascites, kongestiv hjertesvikt (definert ved klinisk undersøkelse og ekkokardiogram), akutt nyresvikt, hepatocellulært karsinom basert på Barcelona Clinic leverkreft (BCLC) kriteriene, fullstendig portalvenetrombose , aktiv sepsis eller andre uhelbredelige kreftformer. Studien ble godkjent av den institusjonelle etiske komiteen og skriftlig informert samtykke ble innhentet for alle pasienter.

Daglig klinisk og laboratorieevaluering Behandlingsprotokoll Gruppe A: behandling med intravenøs infusjon av furosemid (doser 125-250mg⁄ to ganger daglig) pluss små volumer HSS (150mL 1,4-4,6 % NaCl), fra første dag etter innleggelse til 3 dager før utskrivning (8 dagers behandling), med vannrestriksjon og vanlig natriumdiett.

Gruppe B: gjentatt paracentese (4-6L daglig) fra første dag etter innleggelse til 3 dager før utskrivning med albuminreinfusjon med en hastighet på 5-8g⁄L fjernet ascites. Den siste paracentese (3 dager etter innleggelse etter 8 dager var en total paracentese (8,1±2,7L) pluss iv albumininfusjon (8 g per liter ascitesvæske fjernet) etter en tidligere beskrevet metode.

Blodprøvetaking Blodprøver fra hver påmeldt forsøksperson vil bli tatt etter minst 30 minutters sengeleie i liggende stilling, innen 24 timer etter innleggelse og etter 8 dager med aktiv behandling. Blodprøver ble sentrifugert (10 000 g) og den resulterende supernatanten ble umiddelbart frosset ved -80°C inntil analysen var fullført.

Metabolsk og immun-inflammatorisk biokjemisk evaluering Vil evaluere plasmanivåer av ANP, BNP, Leptin, visfatin og IL-1β, TNF-a, IL-6 som vil bli målt ved hjelp av en sandwich ELISA (Human IL-1β, TNF-a IL-6 6 Diaclone). ANP- og BNP-plasmakonsentrasjon ble målt i duplikat ved en fastfase sandwich-immunradiometrisk analyse for humant BNP (IRMA, ANP og BNP, Shering cis bio int). Minimum detekterbare konsentrasjoner for de diagnostiske testene er: TNF-a: 8pg/ml; IL-1β: <1 pg/ml; IL-6: <0,81 pg/ml; ANP: 3,1 pg/ml; BNP: 5 pg/ml.

Leptin og visfatin vil bli målt med ELISA Sandwich (leptin Mediagnost og visfatin Phoenix Pharmaceticals Inc); den minste detekterbare konsentrasjonen for disse diagnostiske testiklene var: leptin 0,8 ng/ml; visfatin: 1,8 ng/ml.