Metaboliske virkninger af furosemid +HSS i refraktær ascites

Skrumpelever og kongestiv hjerteinsufficiens (CHF) er vigtige kliniske sygdomstilstande karakteriseret ved renal natrium- og væskeretention med ødemdannelse. Abnormiteter i kredsløbs- og volumenhomeostase i disse sygdomme fremkalder neurohormonelle reaktioner, der påvirker nyrefunktionen og fører til retention af natrium og vand. Cytokiner udgør et komplekst netværk af molekyler, der er involveret i reguleringen af ​​den inflammatoriske reaktion og homeostasen af ​​organfunktioner. Ydermere koordinerer cytokiner fysiologiske og patologiske processer i leveren, såsom levervækst og -regenerering, såvel som inflammatoriske processer, herunder viral leversygdom, leverfibrose og cirrhose.

Desuden er patienter med kroniske leversygdomme normalt tynde som følge af hypermetabolisme, nedsat fødeindtagelse og fejlernæring, og leptin menes at være involveret i denne proces. Yderligere spiller andre adipocytokiner en vigtig rolle i lipidmetabolisme og leversygdomsprogression. Visfatin, et 52-kDa-protein, der er blevet klonet som præ-B-cellekoloniforstærkende faktor (PBEF), og lever og muskler er blevet rapporteret at være vævene med de højeste ekspressionsniveauer af dette protein. For nylig er visfatin også blevet foreslået som et adipokin udskilt af fedtvæv.

En nylig undersøgelse rapporterede, at patienter med kronisk HBV-infektion har signifikant højere serumniveauer af adiponectin og visfatin, men lavere leptinniveauer end raske kontroller, og at serumadipocytokinniveauer uafhængigt korrelerer med HBV-viræmi, HBsAg-niveauer og leverfibrosestadier.

En anden nylig undersøgelse rapporterede, at hos forsøgspersoner med alkoholisk skrumpelever efter justering for fedtmasse, var visfatinniveauerne signifikant højere fra Child-Pugh klasse A til klasse C. Desuden interagerer leptin, det først beskrevne adipokin, med levermetabolisme og data fra en lille undersøgelse tyder på, at rekombinant leptinadministration muligvis har en gavnlig effekt på steatose, men ikke fibrose, hos NAFLD-patienter med hypo-leptinæmi, og et meget nyligt studie rapporterede, at leptin ved ikke-alkoholisk steatohepatitis (NASH) opreguleres og fremmer leverfibrose vha. direkte aktiverende hepatiske stellatceller (HSC) via pindsvinevejen og det pindsvineregulerede osteopontin (OPN).

Ikke desto mindre, så vidt vides, har ingen undersøgelse behandlet effektiviteten af ​​behandling af komplikationer af cirrhose såsom ascites og væskeoverbelastning på disse inflammatoriske og metaboliske abnormiteter.

Ifølge International Ascites Club er refraktær ascites defineret ved manglende respons på høje doser af diuretika (spironolacton 400 mg/dag og furosemid 160 mg/dag) eller udvikling af bivirkninger (hyperkalæmi, hyponatriæmi, leverencefalopati eller nyresvigt) forbyde yderligere brug af diuretika.

Et nyligt klinisk forsøg rapporterede, at intravenøse hypertoniske saltvandsopløsninger (HSS) plus højdosis furosemid er et sikkert og effektivt alternativ til gentagen paracentese ved behandling af indlagte patienter med cirrhose og refraktær ascites.

Specifik målsætning og hypotese:

På dette grundlag var hypotesen for dette forsøg, at den kliniske effektivitet af højdosis furosemid + HSS kunne opnås ved parallelle effekter på inflammatoriske, natriuretiske og metaboliske veje udtrykt ved ændringer af cytokiner, natriuretiske peptider, leptin og visfatin serumniveauer efter behandling.

Derfor vil formålet med dette forsøg være at evaluere de metaboliske og inflammatoriske virkninger af intravenøs højdosis furosemid plus HSS sammenlignet med gentagne paracentese og et standard oralt diuretika-skema hos patienter med cirrhose og refraktær ascites, ved at evaluere deres virkninger på et panel af serum. biomarkører såsom nogle inflammatoriske cytokiner, ANP/BNP, leptin og visfatin serumniveauer ved hjælp af analyse af forskelle i deres serumniveauer før og efter behandling med højdosis furosemid + HSS.

Materialer og metoder Alle på hinanden følgende cirrosepatienter med ascites, der ikke reagerer på ambulant behandling på Palermo Universitetshospital (Azienda Ospedaliera Policlinico 'Paolo Giaccone'), som vil blive indlagt på internmedicinsk afdeling fra december 2013 til december 2015, vil blive tilbudt optagelse i undersøgelsesprotokollen efter en diagnose af ascites var blevet stillet og alle potentielle kontraindikationer udelukket.

Refraktær ascites blev defineret i henhold til International Ascites Clubs kriterier 1 som enten: (a) diuretika-resistent refraktær ascites: <1,5 kg ⁄uge vægttab under behandling med furosemid (160 mg/dag) og spironolacton (400 mg/dag) eller en ækvivalent dosis af et loop-virkende og distalt-virkende diuretikum; eller (b) diuretika-intraktabel refraktær ascites: <1,5 kg/uge vægttab som følge af manglende evne til at bruge en effektiv dosis diuretikum på grund af udvikling af diuretika-induceret hyponatriæmi (natriumniveau <125 mEq⁄ L), hyperkaliæmi (kalium) niveau >5,5mEq⁄L), nyresvigt (fordobling af serumkreatinin eller værdier >2,5g⁄dL) eller encefalopati; (c) tidligere diætrestriktioner af natrium mellem 50-66 mEq/dag.

Eksklusionskriterier var: manglende evne til at indhente informeret samtykke, mulig ikke-cirrhotisk ascites, kongestiv hjerteinsufficiens (defineret ved klinisk undersøgelse og ekkokardiogram), akut nyresvigt, hepatocellulært karcinom baseret på Barcelona Clinic-leverkræftkriterierne (BCLC), komplet portalvenetrombose , aktiv sepsis eller andre uhelbredelige kræftformer. Undersøgelsen blev godkendt af den institutionelle etiske komité, og der blev indhentet skriftligt informeret samtykke for alle patienter.

Daglig klinisk og laboratorieevaluering Behandlingsprotokol Gruppe A: Behandling med intravenøs infusion af furosemid (doser 125-250mg⁄ bid) plus små mængder HSS (150mL 1,4-4,6% NaCl), fra den første dag efter indlæggelsen til 3 dage før udskrivelsen (8 dages behandling), med vandbegrænsning og normal natriumdiæt.

Gruppe B: gentagen paracentese (4-6L dagligt) fra den første dag efter indlæggelsen til 3 dage før udskrivelsen med albuminreinfusion med en hastighed på 5-8g⁄L fjernet ascites. Den sidste paracentese (3 dage efter indlæggelse efter 8 dage var en total paracentese (8,1±2,7L) plus iv albumininfusion (8 g pr. liter ascitesvæske fjernet) ved at følge en tidligere beskrevet metode.

Blodprøvetagning Blodprøver fra hver tilmeldt forsøgsperson vil blive udtaget efter mindst 30 minutters sengeleje i liggende stilling, inden for 24 timer efter indlæggelsen og efter 8 dages aktiv behandling. Blodprøver blev centrifugeret (10.000 g), og den resulterende supernatant blev straks frosset ved -80°C, indtil analysen var afsluttet.

Metabolisk og immun-inflammatorisk biokemisk evaluering Vil blive evalueret plasmaniveauer af ANP, BNP, Leptin, visfatin og IL-1β, TNF-a, IL-6, der vil blive målt ved hjælp af en sandwich ELISA (Human IL-1β, TNF-a IL-6 6 Diaclone). ANP- og BNP-plasmakoncentration blev målt i duplikat ved en fastfase sandwich-immunradiometrisk assay for human BNP (IRMA, ANP og BNP, Shering cis bio int). De mindste påviselige koncentrationer for de diagnostiske tests er: TNF-a: 8pg/ml; IL-1β: <1 pg/ml; IL-6: <0,81 pg/ml; ANP: 3,1 pg/ml; BNP: 5 pg/ml.

Leptin og visfatin vil blive målt ved ELISA Sandwich (leptin Mediagnost og visfatin Phoenix Pharmaceticals Inc); den mindste påviselige koncentration for disse diagnostiske testikler var: leptin 0,8 ng/ml; visfatin: 1,8 ng/ml.