Метаболические эффекты фуросемида + HSS при рефрактерном асците

Цирроз и застойная сердечная недостаточность (ЗСН) являются основными клиническими болезненными состояниями, характеризующимися задержкой натрия и воды в почках с образованием отеков. Нарушения циркуляторного и объемного гомеостаза при этих заболеваниях вызывают нейрогормональные реакции, влияющие на функцию почек и приводящие к задержке натрия и воды. Цитокины представляют собой сложную сеть молекул, участвующих в регуляции воспалительной реакции и гомеостаза функций органов. Кроме того, цитокины координируют физиологические и патологические процессы в печени, такие как рост и регенерация печени, а также воспалительные процессы, включая вирусные заболевания печени, фиброз и цирроз печени.

Кроме того, пациенты с хроническими заболеваниями печени обычно худые в результате гиперметаболизма, снижения потребления пищи и недоедания, и считается, что в этом процессе участвует лептин. Кроме того, другие адипоцитокины играют важную роль в метаболизме липидов и прогрессировании заболеваний печени. Висфатин представляет собой белок с молекулярной массой 52 кДа, который был клонирован как фактор, увеличивающий колонии пре-В-клеток (PBEF), и сообщалось, что печень и мышцы являются тканями с самыми высокими уровнями экспрессии этого белка. Недавно висфатин также был предложен в качестве адипокина, секретируемого жировой тканью.

В недавнем исследовании сообщалось, что у пациентов с хронической инфекцией ВГВ уровни адипонектина и висфатина в сыворотке значительно выше, но уровни лептина ниже, чем у здоровых людей, и что уровни адипоцитокинов в сыворотке независимо коррелируют с виремией ВГВ, уровнями HBsAg и стадиями фиброза печени.

В другом недавнем исследовании сообщалось, что у субъектов с алкогольным циррозом после корректировки на жировую массу уровни висфатина были значительно выше от класса А по Чайлд-Пью до класса С. Кроме того, лептин, первый описанный адипокин, взаимодействует с печеночным метаболизмом, и данные небольшого исследование предполагает, что введение рекомбинантного лептина, возможно, оказывает благотворное влияние на стеатоз, но не на фиброз, у пациентов с НАЖБП с гиполептинемией, а в совсем недавнем исследовании сообщалось, что при неалкогольном стеатогепатите (НАСГ) лептин активируется и способствует фиброзу печени за счет прямая активация звездчатых клеток печени (HSC) через hedgehog-путь и регулируемый hedgehog остеопонтин (OPN).

Тем не менее, насколько известно, ни одно исследование не изучало эффективность лечения осложнений цирроза, таких как асцит и перегрузка жидкостью, при этих воспалительных и метаболических нарушениях.

По данным Международного асцитического клуба, рефрактерный асцит определяется отсутствием ответа на высокие дозы диуретиков (спиронолактон 400 мг/день и фуросемид 160 мг/день) или развитием побочных эффектов (гиперкалиемия, гипонатриемия, печеночная энцефалопатия или почечная недостаточность), которые запретить дальнейшее использование диуретиков.

Недавнее клиническое исследование показало, что внутривенное введение гипертонических солевых растворов (ГСС) в сочетании с высокими дозами фуросемида является безопасной и эффективной альтернативой повторному парацентезу при лечении госпитализированных пациентов с циррозом печени и рефрактерным асцитом.

Конкретная цель и гипотеза:

Исходя из этого, гипотеза этого исследования заключалась в том, что клиническая эффективность высоких доз фуросемида + HSS может быть достигнута за счет параллельного воздействия на воспалительные, натрийуретические и метаболические пути, выраженные изменениями уровней цитокинов, натрийуретических пептидов, лептина и висфатина в сыворотке после лечения.

Таким образом, целью этого исследования будет оценка метаболических и воспалительных эффектов внутривенного введения высоких доз фуросемида в сочетании с HSS по сравнению с повторным парацентезом и стандартной схемой приема пероральных диуретиков у пациентов с циррозом печени и рефрактерным асцитом, оценивая их влияние на панель сыворотки крови. биомаркеры, такие как уровни некоторых воспалительных цитокинов, ANP/BNP, лептина и висфатина в сыворотке, посредством анализа различий их уровней в сыворотке до и после лечения высокими дозами фуросемида + HSS.

Материалы и методы Всем последовательным пациентам с циррозом печени с асцитом, не отвечающим на амбулаторное лечение в университетской больнице Палермо (Azienda Ospedaliera Policlinico 'Paolo Giaccone'), которые будут госпитализированы в отделение внутренних болезней с декабря 2013 г. по декабрь 2015 г., будет предложено зачисление в протокол исследования. после постановки диагноза асцита и исключения всех потенциальных противопоказаний.

Рефрактерный асцит определялся в соответствии с критериями 1 Международного асцитического клуба как: (а) резистентный к диуретикам рефрактерный асцит: потеря веса <1,5 кг/нед при лечении фуросемидом (160 мг/день) и спиронолактоном (400 мг/день) или эквивалентная доза диуретика петлевого и дистального действия; или (b) резистентный к диуретикам асцит: потеря веса <1,5 кг/нед в результате невозможности использовать эффективную дозу диуретиков из-за развития индуцированной диуретиками гипонатриемии (уровень натрия <125 мэкв/л), гиперкалиемии (уровень калия уровень > 5,5 мэкв/л), почечная недостаточность (удвоение сывороточного креатинина или значения > 2,5 г/дл) или энцефалопатия; (c) предыдущее диетическое ограничение натрия между 50-66 мг-экв / день.

Критериями исключения были: невозможность получить информированное согласие, возможный нецирротический асцит, застойная сердечная недостаточность (определяемая клиническим обследованием и эхокардиограммой), острая почечная недостаточность, гепатоцеллюлярная карцинома на основании критериев рака печени Барселонской клиники (BCLC), полный тромбоз воротной вены. , активный сепсис или другие неизлечимые виды рака. Исследование было одобрено комитетом по этике учреждения, и у всех пациентов было получено письменное информированное согласие.

Ежедневная клиническая и лабораторная оценка Протокол лечения Группа А: лечение внутривенным вливанием фуросемида (дозы 125-250 мг/сут) плюс небольшие объемы HSS (150 мл 1,4-4,6% NaCl), с первого дня после поступления до 3 дней до выписки (8 дней лечения), с ограничением воды и нормальной натриевой диетой.

Группа Б: повторный парацентез (4-6 л в сутки) с первых суток после поступления до 3-х суток до выписки с реинфузией альбумина из расчета 5-8 г/л удаленного асцита. Последний парацентез (на 3 сутки от поступления, через 8 суток тотальный парацентез (8,1±2,7л) плюс в/в инфузия альбумина (8 г на литр удаленной асцитической жидкости) по методу, описанному ранее.

Сбор образцов крови Образцы крови у каждого включенного в исследование субъекта будут взяты после не менее 30 минут постельного режима в положении лежа на спине, в течение 24 часов после поступления и через 8 дней активного лечения. Образцы крови центрифугировали (10 000 g) и полученный супернатант немедленно замораживали при -80°C до завершения анализа.

Метаболическая и иммунно-воспалительная биохимическая оценка Будут оцениваться уровни в плазме ANP, BNP, лептина, висфатина и IL-1β, TNF-a, IL-6, которые будут измеряться с использованием сэндвич-ELISA (человеческий IL-1β, TNF-a , Ил-6 6 Диаклон). Концентрацию ANP и BNP в плазме измеряли дважды с помощью твердофазного сэндвич-иммунорадиометрического анализа человеческого BNP (IRMA, ANP и BNP, Shering cis bio int). Минимальные обнаруживаемые концентрации для диагностических тестов: TNF-a: 8 пг/мл; ИЛ-1β: <1 пг/мл; ИЛ-6: <0,81 пг/мл; АНП: 3,1 пг/мл; МНП: 5 пг/мл.

Лептин и висфатин будут измеряться с помощью ELISA Sandwich (лептин Mediagnost и висфатин Phoenix Pharmaceticals Inc); минимальные обнаруживаемые концентрации для этих диагностических тестов составили: лептин 0,8 нг/мл; висфатин: 1,8 нг/мл.