Efeitos Metabólicos da Furosemida +HSS na Ascite Refratária

A cirrose e a insuficiência cardíaca congestiva (CHF) são os principais estados clínicos de doença caracterizados por retenção renal de sódio e água com formação de edema. Anormalidades da homeostase circulatória e volêmica nessas doenças provocam respostas neuro-hormonais que influenciam a função renal e levam à retenção de sódio e água. As citocinas constituem uma rede complexa de moléculas envolvidas na regulação da resposta inflamatória e na homeostase das funções orgânicas. Além disso, as citocinas coordenam processos fisiológicos e patológicos no fígado, como crescimento e regeneração do fígado, bem como processos inflamatórios, incluindo doença hepática viral, fibrose hepática e cirrose.

Além disso, pacientes com doenças hepáticas crônicas geralmente são magros como resultado de hipermetabolismo, diminuição da ingestão de alimentos e desnutrição, e acredita-se que a leptina esteja envolvida nesse processo. Além disso, outras adipocitocinas desempenham um papel importante no metabolismo lipídico e na progressão da doença hepática. A visfatina, uma proteína de 52 kDa que foi clonada como fator de aumento de colônia de células pré-B (PBEF), e o fígado e o músculo foram relatados como os tecidos com os níveis mais altos de expressão dessa proteína. Recentemente, a visfatina também foi proposta como uma adipocina secretada pelo tecido adiposo.

Um estudo recente relatou que pacientes com infecção crônica por HBV têm níveis séricos significativamente mais altos de adiponectina e visfatina, mas níveis mais baixos de leptina do que controles saudáveis, e que os níveis séricos de adipocitocina se correlacionam independentemente com viremia de HBV, níveis de HBsAg e estágios de fibrose hepática.

Outro estudo recente relatou que em indivíduos com cirrose alcoólica após ajuste para massa gorda, os níveis de visfatina foram significativamente maiores da classe A para a classe C de Child-Pugh. Além disso, a leptina, a primeira adipocina descrita, interage com o metabolismo hepático e dados de um pequeno Um estudo sugere que a administração de leptina recombinante tem um efeito possivelmente benéfico na esteatose, mas não na fibrose, em pacientes com DHGNA com hipoleptinemia e um estudo muito recente relatou que na esteato-hepatite não alcoólica (NASH), a leptina é regulada positivamente e promove a fibrose hepática por ativando diretamente as células estreladas hepáticas (HSC) através da via hedgehog e da osteopontina regulada por hedgehog (OPN).

No entanto, até onde sabemos, nenhum estudo abordou a eficácia do tratamento de complicações da cirrose, como ascite e sobrecarga hídrica, nessas anormalidades inflamatórias e metabólicas.

Segundo o International Ascites Club, a ascite refratária é definida pela falta de resposta a altas doses de diuréticos (espironolactona 400mg⁄dia e furosemida 160mg⁄dia) ou pelo desenvolvimento de efeitos adversos (hipercalemia, hiponatremia, encefalopatia hepática ou insuficiência renal) que proibir o uso de diuréticos.

Um ensaio clínico recente relatou que soluções salinas hipertônicas intravenosas (HSS) mais altas doses de furosemida são uma alternativa segura e eficaz para paracentese repetida no tratamento de pacientes hospitalizados com cirrose e ascite refratária.

Objetivo específico e hipótese:

Com base nisso, a hipótese deste estudo foi que a eficácia clínica de altas doses de furosemida + HSS poderia ser alcançada por efeitos paralelos nas vias inflamatória, natriurética e metabólica expressas por alterações de citocinas, peptídeos natriuréticos, níveis séricos de leptina e visfatina após o tratamento.

Assim, o objetivo deste estudo será avaliar os efeitos metabólicos e inflamatórios de altas doses de furosemida intravenosa mais HSS em comparação com paracentese repetida e um esquema diurético oral padrão, em pacientes com cirrose e ascite refratária, avaliando seus efeitos em um painel de soro biomarcadores como algumas citocinas inflamatórias, ANP/BNP, níveis séricos de leptina e visfatina por meio da análise de diferenças de seus níveis séricos antes e após o tratamento com altas doses de furosemida + HSS.

Materiais e métodos Todos os pacientes cirróticos consecutivos apresentando ascite sem resposta ao tratamento ambulatorial no Hospital Universitário de Palermo (Azienda Ospedaliera Policlinico 'Paolo Giaccone') que serão admitidos na Enfermaria de Medicina Interna de dezembro de 2013 a dezembro de 2015 serão convidados a participar do protocolo do estudo após o diagnóstico de ascite ter sido feito e todas as possíveis contra-indicações excluídas.

A ascite refratária foi definida de acordo com os critérios 1 do International Ascites Club 1 como: (a) ascite refratária resistente a diuréticos: perda de peso <1,5kg ⁄semana durante o tratamento com furosemida (160mg⁄dia) e espironolactona (400mg⁄dia) ou uma dose equivalente de um diurético de ação em alça e de ação distal; ou (b) ascite refratária aos diuréticos: perda de peso <1,5kg⁄semana como resultado da incapacidade de usar uma dose eficaz de diurético devido ao desenvolvimento de hiponatremia induzida por diuréticos (nível de sódio <125mEq⁄ L), hipercalemia (potássio nível >5,5mEq⁄L), insuficiência renal (duplicação da creatinina sérica ou valores >2,5g⁄dL) ou encefalopatia; (c) restrição alimentar prévia de sódio entre 50-66mEq ⁄dia.

Os critérios de exclusão foram: incapacidade de obter consentimento informado, possível ascite não cirrótica, insuficiência cardíaca congestiva (definida por exame clínico e ecocardiograma), insuficiência renal aguda, carcinoma hepatocelular com base nos critérios de câncer de fígado da Barcelona Clinic (BCLC), trombose completa da veia porta , sepse ativa ou outros cânceres incuráveis. O estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética institucional e o consentimento informado por escrito foi obtido para todos os pacientes.

Avaliação clínica e laboratorial diária Protocolo de tratamento Grupo A: tratamento com infusão intravenosa de furosemida (doses 125-250mg⁄ bid) mais pequenos volumes de HSS (150mL 1,4-4,6% NaCl), desde o primeiro dia após a admissão até 3 dias antes da alta (8 dias de tratamento), com restrição hídrica e dieta normal de sódio.

Grupo B: paracentese repetida (4-6L diariamente) desde o primeiro dia após a admissão até 3 dias antes da alta com reinfusão de albumina a uma taxa de 5-8g⁄L de ascite removida. A última paracentese (3 dias após a admissão após 8 dias foi uma paracentese total (8,1±2,7L) mais infusão de albumina iv (8g por litro de líquido ascítico removido) seguindo um método previamente descrito.

Coleta de amostras de sangue As amostras de sangue de cada indivíduo inscrito serão coletadas após pelo menos 30 minutos de repouso na cama em posição supina, dentro de 24 horas após a admissão e após 8 dias de tratamento ativo. As amostras de sangue foram centrifugadas (10.000g) e o sobrenadante resultante foi imediatamente congelado a -80°C até a análise ser concluída.

Avaliação bioquímica metabólica e imunoinflamatória Serão avaliados os níveis plasmáticos de ANP, BNP, Leptina, visfatina e IL-1β, TNF-a, IL-6 que serão dosados ​​por ELISA sanduíche (Human IL-1β, TNF-a , IL-6 6 Diaclone). A concentração plasmática de ANP e BNP foi medida em duplicata por um ensaio imuno-radiométrico em sanduíche de fase sólida para BNP humano (IRMA, ANP e BNP, Shering cis bio int). As concentrações mínimas detectáveis ​​para os testes diagnósticos são: TNF-a: 8pg/mL; IL-1β: <1pg/mL; IL-6: <0,81pg/mL; ANP: 3,1pg/mL; BNP: 5pg/mL.

Leptina e visfatina serão dosadas por ELISA Sandwich (leptina Mediagnost e visfatina Phoenix Pharmaceticals Inc); as concentrações mínimas detectáveis ​​para esses testes diagnósticos foram: leptina 0,8ng/ml; visfatina: 1,8 ng/ml.