Metaboliska effekter av furosemid +HSS i refraktär ascites

Cirros och kongestiv hjärtsvikt (CHF) är stora kliniska sjukdomstillstånd som kännetecknas av renal natrium- och vattenretention med ödembildning. Abnormaliteter i cirkulations- och volymhomeostas i dessa sjukdomar framkallar neurohormonella svar som påverkar njurfunktionen och leder till retention av natrium och vatten. Cytokiner utgör ett komplext nätverk av molekyler som är involverade i regleringen av det inflammatoriska svaret och homeostasen av organfunktioner. Dessutom koordinerar cytokiner fysiologiska och patologiska processer i levern, såsom levertillväxt och -regenerering, såväl som inflammatoriska processer inklusive viral leversjukdom, leverfibros och cirros.

Vidare är patienter med kroniska leversjukdomar vanligtvis smala till följd av hypermetabolism, minskat födointag och undernäring, och leptin tros vara involverat i denna process. Vidare spelar andra adipocytokiner en viktig roll i lipidmetabolism och leversjukdomsprogression. Visfatin, ett 52-kDa-protein som har klonats som pre-B-cellkoloniförstärkande faktor (PBEF), och lever och muskler har rapporterats vara de vävnader med de högsta expressionsnivåerna av detta protein. Nyligen har visfatin också föreslagits som ett adipokin som utsöndras av fettvävnad.

En nyligen genomförd studie rapporterade att patienter med kronisk HBV-infektion har signifikant högre serumnivåer av adiponektin och visfatin, men lägre leptinnivåer än friska kontroller, och att serumadipocytokinnivåer oberoende korrelerar med HBV-viremi, HBsAg-nivåer och leverfibrosstadier.

En annan nyligen genomförd studie rapporterade att hos personer med alkoholisk cirros efter justering för fettmassa, var visfatinnivåerna signifikant högre från Child-Pugh klass A till klass C. Dessutom samspelar leptin, det först beskrivna adipokinet, med levermetabolism och data från en liten studie tyder på att administrering av rekombinant leptin har en möjligen gynnsam effekt på steatos, men inte fibros, hos NAFLD-patienter med hypo-leptinemi och en mycket ny studie rapporterade att leptin vid alkoholfri steatohepatit (NASH) uppregleras och främjar leverfibros genom direkt aktiverande leverstjärnceller (HSC) via hedgehog pathway och hedgehog-regulated osteopontin (OPN).

Ändå, så vitt man vet, har ingen studie behandlat effektiviteten av behandling av komplikationer av cirros såsom ascites och vätskeöverbelastning på dessa inflammatoriska och metabola abnormiteter.

Enligt International Ascites Club definieras refraktär ascites av bristen på svar på höga doser av diuretika (spironolakton 400 mg/dag och furosemid 160 mg/dag) eller utvecklingen av biverkningar (hyperkalemi, hyponatremi, leverencefalopati eller njursvikt) förbjuda ytterligare användning av diuretika.

En nyligen genomförd klinisk prövning rapporterade att intravenösa hypertoniska saltlösningar (HSS) plus högdos furosemid är ett säkert och effektivt alternativ till upprepad paracentes vid behandling av sjukhuspatienter med cirros och refraktär ascites.

Specifik målsättning och hypotes:

På grundval av detta var hypotesen för denna studie att den kliniska effektiviteten av högdos furosemid + HSS kunde uppnås genom parallella effekter på inflammatoriska, natriuretiska och metaboliska vägar uttryckta av förändringar av cytokiner, natriuretiska peptider, leptin och visfatinserumnivåer efter behandling.

Därför kommer syftet med denna studie att vara att utvärdera de metabola och inflammatoriska effekterna av intravenös högdos furosemid plus HSS jämfört med upprepad paracentes och ett standardschema för oralt diuretika, hos patienter med cirros och refraktär ascites, och utvärdera deras effekter på en panel av serum biomarkörer såsom vissa inflammatoriska cytokiner, ANP/BNP, leptin och visfatin serumnivåer genom analys av skillnader i deras serumnivåer före och efter behandling med hög dos furosemid + HSS.

Material och metoder Alla på varandra följande cirrospatienter som uppvisar ascites som inte svarar på ambulatorisk behandling vid Palermo University Hospital (Azienda Ospedaliera Policlinico 'Paolo Giaccone') som kommer att läggas in på internmedicinska avdelningen från december 2013 till december 2015 kommer att erbjudas inskrivning i studieprotokollet efter att diagnosen ascites hade ställts och alla potentiella kontraindikationer uteslutits.

Refraktär ascites definierades enligt International Ascites Clubs kriterier 1 som antingen: (a) diuretikaresistent refraktär ascites: <1,5 kg/vecka viktminskning under behandling med furosemid (160 mg/dag) och spironolakton (400 mg/dag) eller en ekvivalent dos av ett loop-verkande och distalt verkande diuretikum; eller (b) diuretika-intraktabel refraktär ascites: <1,5 kg/vecka viktminskning som ett resultat av oförmåga att använda en effektiv dos av diuretikum på grund av utveckling av diuretika-inducerad hyponatremi (natriumnivå <125 mEq⁄ L), hyperkalemi (kalium) nivå >5,5mEq⁄L), njursvikt (fördubbling av serumkreatinin eller värden >2,5g⁄dL) eller encefalopati; (c) tidigare dietrestriktioner av natrium mellan 50-66mEq/dag.

Uteslutningskriterier var: oförmåga att erhålla informerat samtycke, möjlig icke-cirrhotic ascites, kongestiv hjärtsvikt (definierad av klinisk undersökning och ekokardiogram), akut njursvikt, hepatocellulärt karcinom baserat på Barcelona Clinic levercancer (BCLC) kriterier, fullständig portalventrombos aktiv sepsis eller andra obotliga cancerformer. Studien godkändes av den institutionella etiska kommittén och skriftligt informerat samtycke erhölls för alla patienter.

Daglig klinisk utvärdering och laboratorieutvärdering Behandlingsprotokoll Grupp A: behandling med intravenös infusion av furosemid (doser 125-250mg⁄ två gånger dagligen) plus små volymer HSS (150mL 1,4-4,6% NaCl), från första dagen efter intagning till 3 dagar före utskrivning (8 dagars behandling), med vattenbegränsning och normal natriumdiet.

Grupp B: upprepad paracentes (4-6L dagligen) från första dagen efter inläggning till 3 dagar före utskrivning med albuminåterinfusion med en hastighet av 5-8g⁄L avlägsnad ascites. Den sista paracentesen (3 dagar efter inläggning efter 8 dagar var en total paracentes (8,1±2,7L) plus iv albumininfusion (8 g per liter ascitesvätska borttagen) enligt en metod som tidigare beskrivits.

Blodprovtagning Blodprover från varje inskriven patient kommer att tas efter minst 30 minuters sängläge i ryggläge, inom 24 timmar efter inläggningen och efter 8 dagars aktiv behandling. Blodprover centrifugerades (10 000 g) och den resulterande supernatanten frystes omedelbart vid -80°C tills analysen var avslutad.

Metabolisk och immuninflammatorisk biokemisk utvärdering Kommer att utvärdera plasmanivåer av ANP, BNP, Leptin, visfatin och IL-1β, TNF-a, IL-6 som kommer att mätas med en sandwich ELISA (Human IL-1β, TNF-a IL-6 6 Diaclone). ANP- och BNP-plasmakoncentrationen mättes i duplikat med en fastfas-sandwich-immunradiometrisk analys för humant BNP (IRMA, ANP och BNP, Shering cis bio int). De minsta detekterbara koncentrationerna för de diagnostiska testerna är: TNF-a: 8pg/ml; IL-ip: <1 pg/ml; IL-6: <0,81 pg/ml; ANP: 3,1 pg/ml; BNP: 5 pg/ml.

Leptin och visfatin kommer att mätas med ELISA Sandwich (leptin Mediagnost och visfatin Phoenix Pharmaceticals Inc); den minsta detekterbara koncentrationen för dessa diagnostiska testiklar var: leptin 0,8 ng/ml; visfatin: 1,8 ng/ml.