Metabolische Wirkungen von Furosemid +HSS bei refraktärem Aszites

Zirrhose und dekompensierte Herzinsuffizienz (CHF) sind wichtige klinische Krankheitszustände, die durch renale Natrium- und Wasserretention mit Ödembildung gekennzeichnet sind. Anomalien der Kreislauf- und Volumenhomöostase bei diesen Erkrankungen lösen neurohormonelle Reaktionen aus, die die Nierenfunktion beeinflussen und zu einer Natrium- und Wasserretention führen. Zytokine bilden ein komplexes Netzwerk von Molekülen, die an der Regulierung der Entzündungsreaktion und der Homöostase von Organfunktionen beteiligt sind. Darüber hinaus koordinieren Zytokine physiologische und pathologische Prozesse in der Leber, wie Leberwachstum und -regeneration, sowie entzündliche Prozesse, einschließlich viraler Lebererkrankungen, Leberfibrose und Zirrhose.

Darüber hinaus sind Patienten mit chronischen Lebererkrankungen aufgrund von Hypermetabolismus, verminderter Nahrungsaufnahme und Unterernährung normalerweise dünn, und es wird angenommen, dass Leptin an diesem Prozess beteiligt ist. Darüber hinaus spielen andere Adipozytokine eine wichtige Rolle im Fettstoffwechsel und beim Fortschreiten der Lebererkrankung. Visfatin, ein 52-kDa-Protein, das als Prä-B-Zell-Kolonie-verstärkender Faktor (PBEF) kloniert wurde, und es wurde berichtet, dass Leber und Muskel die Gewebe mit den höchsten Expressionsniveaus dieses Proteins sind. Kürzlich wurde auch Visfatin als ein von Fettgewebe sezerniertes Adipokin vorgeschlagen.

Eine kürzlich durchgeführte Studie berichtete, dass Patienten mit chronischer HBV-Infektion signifikant höhere Serumspiegel von Adiponectin und Visfatin, aber niedrigere Leptinspiegel als gesunde Kontrollpersonen aufweisen und dass Serum-Adipozytokinspiegel unabhängig mit HBV-Virämie, HBsAg-Spiegeln und Leberfibrosestadien korrelieren.

Eine andere kürzlich durchgeführte Studie berichtete, dass bei Probanden mit alkoholischer Zirrhose nach Anpassung an die Fettmasse die Visfatinspiegel von Child-Pugh-Klasse A bis Klasse C signifikant höher waren. Darüber hinaus interagiert Leptin, das zuerst beschriebene Adipokin, mit dem Leberstoffwechsel und Daten von einem kleinen Studie legen nahe, dass die Verabreichung von rekombinantem Leptin bei NAFLD-Patienten mit Hypo-Leptinämie eine möglicherweise vorteilhafte Wirkung auf die Steatose, aber nicht auf die Fibrose hat, und eine sehr aktuelle Studie berichtete, dass bei nichtalkoholischer Steatohepatitis (NASH) Leptin hochreguliert wird und die Leberfibrose fördert durch direkte Aktivierung hepatischer Sternzellen (HSC) über den Hedgehog-Weg und das Hedgehog-regulierte Osteopontin (OPN).

Dennoch hat nach bestem Wissen keine Studie die Wirksamkeit der Behandlung von Komplikationen der Zirrhose wie Aszites und Flüssigkeitsüberladung bei diesen entzündlichen und metabolischen Anomalien untersucht.

Nach Angaben des International Ascites Club wird refraktärer Aszites durch das Fehlen einer Reaktion auf hohe Dosen von Diuretika (Spironolacton 400 mg/Tag und Furosemid 160 mg/Tag) oder die Entwicklung von Nebenwirkungen (Hyperkaliämie, Hyponatriämie, hepatische Enzephalopathie oder Nierenversagen) definiert die weitere Anwendung von Diuretika verbieten.

In einer kürzlich durchgeführten klinischen Studie wurde berichtet, dass intravenöse hypertone Kochsalzlösungen (HSS) plus hochdosiertes Furosemid eine sichere und wirksame Alternative zur wiederholten Parazentese bei der Behandlung von Krankenhauspatienten mit Zirrhose und refraktärem Aszites darstellen.

Konkretes Ziel und Hypothese:

Auf dieser Grundlage war die Hypothese dieser Studie, dass die klinische Wirksamkeit von hochdosiertem Furosemid + HSS durch parallele Wirkungen auf entzündliche, natriuretische und metabolische Wege erreicht werden könnte, die sich durch Veränderungen der Serumspiegel von Zytokinen, natriuretischen Peptiden, Leptin und Visfatin nach der Behandlung ausdrücken.

Ziel dieser Studie ist es daher, die metabolischen und entzündlichen Wirkungen von intravenösem hochdosiertem Furosemid plus HSS im Vergleich zu wiederholter Parazentese und einem oralen Standarddiuretikaschema bei Patienten mit Zirrhose und refraktärem Aszites zu bewerten und ihre Wirkungen auf eine Serumgruppe zu bewerten Biomarker wie einige entzündliche Zytokine, ANP/BNP, Leptin und Visfatin-Serumspiegel durch Analyse der Unterschiede ihrer Serumspiegel vor und nach der Behandlung mit hochdosiertem Furosemid + HSS.

Materialien und Methoden Allen konsekutiven Zirrhosepatienten mit Aszites, die auf eine ambulante Behandlung im Universitätskrankenhaus Palermo (Azienda Ospedaliera Policlinico 'Paolo Giaccone') nicht ansprechen und die von Dezember 2013 bis Dezember 2015 auf der Abteilung für Innere Medizin aufgenommen werden, wird die Aufnahme in das Studienprotokoll angeboten nachdem eine Aszites-Diagnose gestellt und alle möglichen Kontraindikationen ausgeschlossen wurden.

Refraktärer Aszites wurde gemäß den Kriterien des International Ascites Club 1 wie folgt definiert: (a) Diuretika-resistenter refraktärer Aszites: <1,5 kg ⁄Woche Gewichtsverlust während der Behandlung mit Furosemid (160 mg/Tag) und Spironolacton (400 mg/Tag) oder an äquivalente Dosis eines schleifenwirksamen und eines distal wirkenden Diuretikums; oder (b) Diuretika-resistenter Aszites: < 1,5 kg/Woche Gewichtsverlust als Ergebnis der Unfähigkeit, eine wirksame Diuretika-Dosis anzuwenden, aufgrund der Entwicklung einer Diuretika-induzierten Hyponatriämie (Natriumspiegel < 125 mÄq⁄ L), Hyperkaliämie (Kalium >5,5mEq⁄L), Nierenversagen (Verdopplung des Serumkreatinins oder Werte >2,5g⁄dL) oder Enzephalopathie; (c) frühere diätetische Einschränkung von Natrium zwischen 50-66 mÄq ⁄ Tag.

Ausschlusskriterien waren: Unfähigkeit, eine Einverständniserklärung einzuholen, möglicher nicht zirrhotischer Aszites, dekompensierte Herzinsuffizienz (definiert durch klinische Untersuchung und Echokardiogramm), akutes Nierenversagen, hepatozelluläres Karzinom basierend auf den Barcelona Clinic Leberkrebs (BCLC)-Kriterien, vollständige Pfortaderthrombose , aktive Sepsis oder andere unheilbare Krebsarten. Die Studie wurde von der institutionellen Ethikkommission genehmigt und für alle Patienten wurde eine schriftliche Einverständniserklärung eingeholt.

Tägliche klinische und Laborbewertung Behandlungsprotokoll Gruppe A: Behandlung mit intravenöser Infusion von Furosemid (Dosen 125–250 mg/bid) plus kleine Mengen HSS (150 ml 1,4–4,6 % NaCl), ab dem ersten Tag nach der Aufnahme bis 3 Tage vor der Entlassung (8 Tage Behandlung), mit Flüssigkeitsrestriktion und einer normalen Natriumdiät.

Gruppe B: wiederholte Parazentese (4-6 l täglich) vom ersten Tag nach der Aufnahme bis 3 Tage vor der Entlassung mit Albumin-Reinfusion mit einer Rate von 5-8 g/l entferntem Aszites. Die letzte Parazentese (3 Tage nach Aufnahme nach 8 Tagen war eine totale Parazentese (8,1 ± 2,7 l) plus iv Albumininfusion (8 g pro Liter entfernter Aszitesflüssigkeit) nach einem zuvor beschriebenen Verfahren.

Blutprobenentnahme Blutproben von jedem aufgenommenen Probanden werden nach mindestens 30 Minuten Bettruhe in Rückenlage, innerhalb von 24 Stunden nach Aufnahme und nach 8 Tagen aktiver Behandlung entnommen. Blutproben wurden zentrifugiert (10.000 g) und der resultierende Überstand wurde sofort bei –80°C eingefroren, bis die Analyse abgeschlossen war.

Metabolische und immun-entzündliche biochemische Bewertung Es werden die Plasmaspiegel von ANP, BNP, Leptin, Visfatin und IL-1β, TNF-a, IL-6 bewertet, die mit einem Sandwich-ELISA gemessen werden (Humanes IL-1β, TNF-a , IL-6 6 Diaclon). Die ANP- und BNP-Plasmakonzentration wurde doppelt durch einen immunradiometrischen Festphasen-Sandwich-Assay für menschliches BNP (IRMA, ANP und BNP, Shering cis bio int) gemessen. Die minimal nachweisbaren Konzentrationen für die diagnostischen Tests sind: TNF-a: 8 pg/ml; IL-1β: < 1 pg/ml; IL-6: <0,81 pg/ml; ANP: 3,1 pg/ml; BNP: 5 pg/ml.

Leptin und Visfatin werden durch ELISA Sandwich (Leptin Mediagnost und Visfatin Phoenix Pharmaceticals Inc) gemessen; die minimal nachweisbare Konzentration für diese diagnostischen Hoden war: Leptin 0,8 ng/ml; Visfatin: 1,8 ng/ml.