Effets métaboliques du furosémide + HSS dans l'ascite réfractaire

La cirrhose et l'insuffisance cardiaque congestive (ICC) sont des états pathologiques cliniques majeurs caractérisés par une rétention rénale de sodium et d'eau avec formation d'œdème. Les anomalies de l'homéostasie circulatoire et volumique dans ces maladies provoquent des réponses neuro-hormonales influençant la fonction rénale et entraînant une rétention de sodium et d'eau. Les cytokines constituent un réseau complexe de molécules impliquées dans la régulation de la réponse inflammatoire et l'homéostasie des fonctions des organes. De plus, les cytokines coordonnent les processus physiologiques et pathologiques dans le foie, tels que la croissance et la régénération du foie, ainsi que les processus inflammatoires, notamment les maladies virales du foie, la fibrose hépatique et la cirrhose.

De plus, les patients atteints de maladies hépatiques chroniques sont généralement minces en raison d'un hypermétabolisme, d'une diminution de l'apport alimentaire et de la malnutrition, et la leptine serait impliquée dans ce processus. De plus, d'autres adipocytokines jouent un rôle important dans le métabolisme des lipides et la progression de la maladie hépatique. La visfatine, une protéine de 52 kDa qui a été clonée en tant que facteur d'amélioration des colonies de cellules pré-B (PBEF), et le foie et les muscles ont été signalés comme étant les tissus avec les niveaux d'expression les plus élevés de cette protéine. Récemment, la visfatine a également été proposée comme adipokine sécrétée par le tissu adipeux.

Une étude récente a rapporté que les patients atteints d'une infection chronique par le VHB avaient des taux sériques d'adiponectine et de visfatine significativement plus élevés, mais des taux de leptine inférieurs à ceux des témoins sains, et que les taux sériques d'adipocytokines étaient indépendamment corrélés à la virémie du VHB, aux taux d'HBsAg et aux stades de fibrose hépatique.

Une autre étude récente a rapporté que chez les sujets atteints de cirrhose alcoolique après ajustement pour la masse grasse, les niveaux de visfatine étaient significativement plus élevés de la classe A de Child-Pugh à la classe C. De plus, la leptine, la première adipokine décrite, interagit avec le métabolisme hépatique et les données d'un petit suggèrent que l'administration de leptine recombinante a un effet potentiellement bénéfique sur la stéatose, mais pas sur la fibrose, chez les patients NAFLD atteints d'hypoleptinémie et une étude très récente a rapporté que dans la stéatohépatite non alcoolique (NASH), la leptine est régulée positivement et favorise la fibrose hépatique par activant directement les cellules étoilées hépatiques (HSC) via la voie hedgehog et l'ostéopontine régulée par hedgehog (OPN).

Néanmoins, à notre connaissance, aucune étude ne s'est penchée sur l'efficacité du traitement des complications de la cirrhose telles que l'ascite et la surcharge hydrique sur ces anomalies inflammatoires et métaboliques.

Selon l'International Ascites Club, l'ascite réfractaire se définit par l'absence de réponse à des doses élevées de diurétiques (spironolactone 400mg⁄j et furosémide 160mg⁄j) ou le développement d'effets indésirables (hyperkaliémie, hyponatrémie, encéphalopathie hépatique ou insuffisance rénale) qui interdire l'utilisation ultérieure de diurétiques.

Un essai clinique récent a rapporté que des solutions salines hypertoniques intraveineuses (HSS) plus du furosémide à haute dose sont une alternative sûre et efficace à la paracentèse répétée lors du traitement de patients hospitalisés atteints de cirrhose et d'ascite réfractaire.

Objectif spécifique et hypothèse :

Sur cette base, l'hypothèse de cet essai était que l'efficacité clinique du furosémide à haute dose + HSS pouvait être obtenue par des effets parallèles sur les voies inflammatoires, natriurétiques et métaboliques exprimés par des modifications des cytokines, des peptides natriurétiques, des taux sériques de leptine et de visfatine après le traitement.

Ainsi, l'objectif de cet essai sera d'évaluer les effets métaboliques et inflammatoires du furosémide intraveineux à haute dose plus HSS par rapport à la paracentèse répétée et à un schéma diurétique oral standard, chez les patients atteints de cirrhose et d'ascite réfractaire, en évaluant leurs effets sur un panel de sérum des biomarqueurs tels que certaines cytokines inflammatoires, les taux sériques d'ANP/BNP, de leptine et de visfatine au moyen de l'analyse des différences de leurs taux sériques avant et après traitement par furosémide à haute dose + HSS.

Matériels et méthodes Tous les patients cirrhotiques consécutifs présentant une ascite insensible au traitement ambulatoire à l'hôpital universitaire de Palerme (Azienda Ospedaliera Policlinico 'Paolo Giaccone') qui seront admis dans le service de médecine interne de décembre 2013 à décembre 2015 se verront proposer l'inscription au protocole d'étude après qu'un diagnostic d'ascite ait été posé et toutes les contre-indications potentielles exclues.

L'ascite réfractaire a été définie selon les critères 1 de l'International Ascites Club comme : (a) ascite réfractaire résistante aux diurétiques : perte de poids <1,5 kg/semaine pendant le traitement par furosémide (160 mg/jour) et spironolactone (400 mg/jour) ou une dose équivalente d'un diurétique à action en boucle et à action distale ; ou (b) ascite réfractaire aux diurétiques : perte de poids <1,5 kg⁄semaine résultant de l'incapacité d'utiliser une dose efficace de diurétique en raison du développement d'une hyponatrémie induite par les diurétiques (taux de sodium <125 mEq⁄ L), hyperkaliémie (potassium taux >5,5mEq⁄L), insuffisance rénale (doublement de la créatinine sérique ou valeurs >2,5g⁄dL) ou encéphalopathie ; (c) restriction alimentaire antérieure en sodium entre 50 et 66 mEq/jour.

Les critères d'exclusion étaient : incapacité à obtenir un consentement éclairé, ascite non cirrhotique possible, insuffisance cardiaque congestive (définie par examen clinique et échocardiogramme), insuffisance rénale aiguë, carcinome hépatocellulaire selon les critères du cancer du foie de la Barcelona Clinic (BCLC), thrombose complète de la veine porte , septicémie active ou autres cancers incurables. L'étude a été approuvée par le comité d'éthique institutionnel et un consentement éclairé écrit a été obtenu pour tous les patients.

Évaluation clinique et biologique quotidienne Protocole de traitement Groupe A : traitement par perfusion intraveineuse de furosémide (doses 125-250mg⁄ bid) plus petits volumes de HSS (150mL 1,4-4,6% NaCl), du premier jour après l'admission jusqu'à 3 jours avant la sortie (8 jours de traitement), avec restriction hydrique et alimentation normale en sodium.

Groupe B : paracentèse répétée (4-6 L par jour) du premier jour après l'admission jusqu'à 3 jours avant la sortie avec réinjection d'albumine à raison de 5-8 g⁄ L d'ascite retirée. La dernière paracentèse (à 3 jours de l'admission après 8 jours était une paracentèse totale (8,1±2,7L) plus perfusion iv d'albumine (8 g par litre de liquide d'ascite retiré) selon une méthode décrite précédemment.

Prélèvement d'échantillons sanguins Des échantillons de sang de chaque sujet inscrit seront prélevés après au moins 30 minutes d'alitement en décubitus dorsal, dans les 24 heures suivant l'admission et après 8 jours de traitement actif. Les échantillons de sang ont été centrifugés (10 000 g) et le surnageant résultant a été immédiatement congelé à -80°C jusqu'à ce que l'analyse soit terminée.

Évaluation biochimique métabolique et immuno-inflammatoire Seront évalués les taux plasmatiques d'ANP, BNP, Leptine, visfatine et IL-1β, TNF-a, IL-6 qui seront mesurés à l'aide d'un ELISA sandwich (Human IL-1β, TNF-a , IL-6 6 Diaclone). La concentration plasmatique d'ANP et de BNP a été mesurée en double par un dosage immuno-radiométrique en sandwich en phase solide pour le BNP humain (IRMA, ANP et BNP, Shering cis bio int). Les concentrations minimales détectables pour les tests diagnostiques sont : TNF-a : 8pg/mL ; IL-1β : < 1 pg/mL ; IL-6 : < 0,81 pg/mL ; ANP : 3,1 pg/mL ; BNP : 5 pg/mL.

La leptine et la visfatine seront mesurées par ELISA Sandwich (leptine Mediagnost et visfatine Phoenix Pharmaceticals Inc); la concentration minimale détectable pour ces tests diagnostiques était : leptine 0,8 ng/ml ; visfatine : 1,8 ng/ml.