Efekty metaboliczne furosemidu + HSS w opornym wodobrzuszu

Marskość wątroby i zastoinowa niewydolność serca (CHF) to główne kliniczne stany chorobowe charakteryzujące się zatrzymaniem sodu i wody w nerkach z powstawaniem obrzęków. Zaburzenia homeostazy krążenia i objętości w tych chorobach wywołują reakcje neurohormonalne wpływające na czynność nerek i prowadzące do zatrzymania sodu i wody. Cytokiny stanowią złożoną sieć cząsteczek zaangażowanych w regulację odpowiedzi zapalnej i homeostazę funkcji narządów. Ponadto cytokiny koordynują procesy fizjologiczne i patologiczne w wątrobie, takie jak wzrost i regeneracja wątroby, a także procesy zapalne, w tym wirusowe choroby wątroby, zwłóknienie i marskość wątroby.

Ponadto pacjenci z przewlekłymi chorobami wątroby są zwykle szczupli w wyniku hipermetabolizmu, zmniejszonego spożycia pokarmu i niedożywienia, a uważa się, że leptyna bierze udział w tym procesie. Ponadto inne adipocytokiny odgrywają ważną rolę w metabolizmie lipidów i progresji choroby wątroby. Wisfatyna, białko o masie 52 kDa, które zostało sklonowane jako czynnik wzmacniający kolonie komórek pre-B (PBEF), a wątroba i mięśnie są tkankami o najwyższym poziomie ekspresji tego białka. Ostatnio zaproponowano również wisfatynę jako adipokinę wydzielaną przez tkankę tłuszczową.

Niedawne badanie wykazało, że pacjenci z przewlekłym zakażeniem HBV mają znacznie wyższy poziom adiponektyny i wisfatyny w surowicy, ale niższy poziom leptyny niż osoby zdrowe, a poziomy adipocytokin w surowicy niezależnie korelują z wiremią HBV, poziomami HBsAg i stadiami zwłóknienia wątroby.

W innym niedawnym badaniu wykazano, że u osób z alkoholową marskością wątroby po uwzględnieniu masy tkanki tłuszczowej poziomy wisfatyny były znacznie wyższe od klasy A do klasy C w skali Child-Pugh. Ponadto leptyna, pierwsza opisana adipokina, oddziałuje na metabolizm wątrobowy, a dane z małej badanie sugeruje, że podawanie rekombinowanej leptyny ma prawdopodobnie korzystny wpływ na stłuszczenie, ale nie na zwłóknienie, u pacjentów z NAFLD z hipoleptynemią, a bardzo niedawne badanie wykazało, że w niealkoholowym stłuszczeniowym zapaleniu wątroby (NASH) leptyna jest zwiększona i sprzyja zwłóknieniu wątroby przez bezpośrednio aktywując wątrobowe komórki gwiaździste (HSC) poprzez szlak hedgehog i osteopontynę regulowaną przez hedgehog (OPN).

Niemniej jednak, zgodnie z najlepszą wiedzą, żadne badanie nie dotyczyło skuteczności leczenia powikłań marskości, takich jak wodobrzusze i przeciążenie płynami, w przypadku tych nieprawidłowości zapalnych i metabolicznych.

Według International Ascites Club wodobrzusze oporne na leczenie definiuje się jako brak odpowiedzi na duże dawki leków moczopędnych (spironolakton 400 mg/dobę i furosemid 160 mg/dobę) lub rozwój działań niepożądanych (hiperkaliemia, hiponatremia, encefalopatia wątrobowa lub niewydolność nerek), które zakazać dalszego stosowania diuretyków.

W niedawnym badaniu klinicznym wykazano, że dożylne hipertoniczne roztwory soli fizjologicznej (HSS) z dużą dawką furosemidu są bezpieczną i skuteczną alternatywą dla powtarzanej paracentezy w leczeniu hospitalizowanych pacjentów z marskością wątroby i opornym na leczenie wodobrzuszem.

Cel szczegółowy i hipoteza:

Na tej podstawie hipoteza tego badania była taka, że ​​skuteczność kliniczną furosemidu w dużych dawkach + HSS można osiągnąć poprzez równoległy wpływ na szlaki zapalne, natriuretyczne i metaboliczne, wyrażające się zmianami poziomu cytokin, peptydów natriuretycznych, leptyny i wisfatyny w surowicy po leczeniu.

Zatem celem tego badania będzie ocena efektów metabolicznych i zapalnych dożylnego furosemidu w dużych dawkach plus HSS w porównaniu z powtarzaną paracentezą i standardowym doustnym schematem moczopędnym u pacjentów z marskością wątroby i opornym na leczenie wodobrzuszem, ocena ich wpływu na panel surowicy biomarkerów, takich jak niektóre cytokiny zapalne, poziomy ANP/BNP, leptyny i wisfatyny w surowicy poprzez analizę różnic ich stężeń w surowicy przed i po leczeniu wysoką dawką furosemidu + HSS.

Materiał i metody Wszyscy kolejni chorzy z marskością wątroby, zgłaszający się z wodobrzuszem niereagującym na leczenie ambulatoryjne w Szpitalu Uniwersyteckim w Palermo (Azienda Ospedaliera Policlinico „Paolo Giaccone”), którzy zostaną przyjęci na Oddział Chorób Wewnętrznych w okresie od grudnia 2013 do grudnia 2015, zostaną objęci protokołem badania po ustaleniu rozpoznania wodobrzusza i wykluczeniu wszelkich potencjalnych przeciwwskazań.

Wodobrzusze oporne na leczenie zdefiniowano zgodnie z kryteriami 1 Międzynarodowego Klubu Wodobrzusza jako: (a) wodobrzusze oporne na działanie leków moczopędnych: utrata masy ciała <1,5 kg/tydzień podczas leczenia furosemidem (160 mg/dobę) i spironolaktonem (400 mg/dobę) lub równoważna dawka diuretyku o działaniu pętlowym i dystalnym; lub (b) wodobrzusze oporne na leki moczopędne: utrata masy ciała <1,5 kg/tydzień w wyniku niemożności zastosowania skutecznej dawki leku moczopędnego z powodu rozwoju hiponatremii wywołanej przez leki moczopędne (stężenie sodu poziom >5,5mEq/l), niewydolność nerek (podwojenie stężenia kreatyniny w surowicy lub wartości >2,5g/dl) lub encefalopatia; (c) wcześniejsze ograniczenie sodu w diecie między 50-66 mEq / dzień.

Kryteriami wykluczającymi były: niemożność uzyskania świadomej zgody, możliwe wodobrzusze niezwiązane z marskością wątroby, zastoinowa niewydolność serca (zdefiniowana na podstawie badania klinicznego i echokardiogramu), ostra niewydolność nerek, rak wątrobowokomórkowy na podstawie kryteriów raka wątroby w klinice barcelońskiej (BCLC), całkowita zakrzepica żyły wrotnej , czynna sepsa lub inne nieuleczalne nowotwory. Badanie zostało zatwierdzone przez instytucjonalną Komisję Etyki i uzyskano pisemną świadomą zgodę wszystkich pacjentów.

Codzienna ocena kliniczna i laboratoryjna Protokół leczenia Grupa A: leczenie dożylnym wlewem furosemidu (dawki 125-250 mg/dwa razy dziennie) plus małe objętości HSS (150 ml 1,4-4,6% NaCl), od pierwszej doby po przyjęciu do wypisu do 3 dni przed wypisem (8 dni leczenia), z ograniczeniem wody i normalną dietą sodową.

Grupa B: powtórna paracenteza (4-6 l dziennie) od pierwszego dnia po przyjęciu do 3 dni przed wypisem z reinfuzji albumin w dawce 5-8 g/l usuniętego wodobrzusza. Ostatnia paracenteza (w 3 dobie od przyjęcia po 8 dniach była paracentezą całkowitą (8,1±2,7L) plus wlew dożylny albuminy (8 g na litr usuniętego płynu puchlinowego) zgodnie z wcześniej opisaną metodą.

Pobieranie krwi Próbki krwi od każdego zgłoszonego pacjenta zostaną pobrane po co najmniej 30 minutach leżenia w łóżku w pozycji leżącej, w ciągu 24 godzin od przyjęcia i po 8 dniach aktywnego leczenia. Próbki krwi odwirowano (10000 g) i uzyskany supernatant natychmiast zamrożono w temperaturze -80°C aż do zakończenia analizy.

Metaboliczna i immunologiczna ocena biochemiczna polega na ocenie poziomów ANP, BNP, leptyny, wisfatyny i IL-1β, TNF-α, IL-6 w osoczu, które zostaną zmierzone za pomocą testu ELISA typu „sandwich” (ludzka IL-1β, TNF-a , IL-6 6 Diaklon). Stężenie ANP i BNP w osoczu mierzono w dwóch powtórzeniach metodą kanapkowego immuno-radiometrycznego testu na fazie stałej dla ludzkiego BNP (IRMA, ANP i BNP, Shering cis bio int). Minimalne wykrywalne stężenia dla testów diagnostycznych to: TNF-a: 8pg/mL; IL-1β: <1 pg/ml; IL-6: <0,81 pg/ml; ANP: 3,1 pg/ml; BNP: 5 pg/ml.

Leptyna i wisfatyna będą mierzone metodą ELISA Sandwich (leptyna Mediagnost i wisfatyna Phoenix Pharmaceticals Inc); minimalne wykrywalne stężenia dla tych jąder diagnostycznych to: leptyna 0,8 ng/ml; wisfatyna: 1,8 ng/ml.