Effetti metabolici di Furosemide + HSS nell'ascite refrattaria

La cirrosi e l'insufficienza cardiaca congestizia (CHF) sono i principali stati patologici clinici caratterizzati da ritenzione renale di sodio e acqua con formazione di edema. Le anomalie dell'omeostasi circolatoria e del volume in queste malattie provocano risposte neuro-ormonali che influenzano la funzione renale e portano alla ritenzione di sodio e acqua. Le citochine costituiscono una complessa rete di molecole coinvolte nella regolazione della risposta infiammatoria e nell'omeostasi delle funzioni degli organi. Inoltre le citochine coordinano i processi fisiologici e patologici nel fegato, come la crescita e la rigenerazione del fegato, così come i processi infiammatori tra cui l'epatopatia virale, la fibrosi epatica e la cirrosi.

Inoltre, i pazienti con malattie epatiche croniche sono generalmente magri a causa dell'ipermetabolismo, della ridotta assunzione di cibo e della malnutrizione e si ritiene che la leptina sia coinvolta in questo processo. Inoltre, altre adipocitochine svolgono un ruolo importante nel metabolismo lipidico e nella progressione della malattia epatica. La visfatina, una proteina da 52 kDa che è stata clonata come fattore di potenziamento delle colonie di cellule pre-B (PBEF), e il fegato e il muscolo sono stati segnalati come i tessuti con i più alti livelli di espressione di questa proteina. Recentemente, la visfatina è stata anche proposta come adipochina secreta dal tessuto adiposo.

Uno studio recente ha riportato che i pazienti con infezione cronica da HBV hanno livelli sierici significativamente più alti di adiponectina e visfatina, ma livelli di leptina inferiori rispetto ai controlli sani e che i livelli sierici di adipocitochine sono correlati in modo indipendente con la viremia dell'HBV, i livelli di HBsAg e gli stadi di fibrosi epatica.

Un altro studio recente ha riportato che nei soggetti con cirrosi alcolica dopo aggiustamento per la massa grassa, i livelli di visfatina erano significativamente più alti dalla classe Child-Pugh A alla classe C. Inoltre, la leptina, la prima adipochina descritta, le interazioni con il metabolismo epatico e i dati di un piccolo studio suggeriscono che la somministrazione di leptina ricombinante ha un possibile effetto benefico sulla steatosi, ma non sulla fibrosi, nei pazienti NAFLD con ipo-leptinemia e uno studio molto recente ha riportato che nella steatoepatite non alcolica (NASH), la leptina è sovraregolata e promuove la fibrosi epatica attivando direttamente le cellule stellate epatiche (HSC) attraverso la via del riccio e l'osteopontina regolata dal riccio (OPN).

Tuttavia, per quanto ne sappiamo, nessuno studio ha affrontato l'efficacia del trattamento delle complicanze della cirrosi come l'ascite e il sovraccarico di liquidi su queste anomalie infiammatorie e metaboliche.

Secondo l'International Ascites Club, l'ascite refrattaria è definita dalla mancanza di risposta ad alte dosi di diuretici (spironolattone 400 mg/giorno e furosemide 160 mg/giorno) o dallo sviluppo di effetti avversi (iperkaliemia, iponatriemia, encefalopatia epatica o insufficienza renale) che vietare l'ulteriore uso di diuretici.

Un recente studio clinico ha riportato che le soluzioni saline ipertoniche per via endovenosa (HSS) più furosemide ad alte dosi sono un'alternativa sicura ed efficace alla paracentesi ripetuta nel trattamento di pazienti ospedalizzati con cirrosi e ascite refrattaria.

Obiettivo specifico e ipotesi:

Su questa base, l'ipotesi di questo studio era che l'efficacia clinica di furosemide ad alte dosi + HSS potesse essere raggiunta da effetti paralleli sulle vie infiammatorie, natriuretiche e metaboliche espresse dai cambiamenti dei livelli sierici di citochine, peptidi natriuretici, leptina e visfatina dopo il trattamento.

Pertanto, lo scopo di questo studio sarà valutare gli effetti metabolici e infiammatori di furosemide per via endovenosa ad alte dosi più HSS rispetto a paracentesi ripetute e un programma diuretico orale standard, in pazienti con cirrosi e ascite refrattaria, valutando i loro effetti su un pannello di siero biomarcatori come alcune citochine infiammatorie, livelli sierici di ANP/BNP, leptina e visfatina mediante analisi delle differenze dei loro livelli sierici prima e dopo il trattamento con alte dosi di furosemide + HSS.

Materiali e metodi A tutti i pazienti cirrotici consecutivi che presentano ascite non responsiva al trattamento ambulatoriale presso l'Azienda Ospedaliera Policlinico 'Paolo Giaccone' di Palermo che saranno ricoverati presso il Reparto di Medicina Interna da dicembre 2013 a dicembre 2015 verrà offerto l'arruolamento nel protocollo di studio dopo che era stata fatta una diagnosi di ascite ed erano state escluse tutte le potenziali controindicazioni.

L'ascite refrattaria è stata definita secondo i criteri 1 dell'International Ascites Club come: (a) ascite refrattaria resistente ai diuretici: perdita di peso <1,5 kg/settimana durante il trattamento con furosemide (160 mg/die) e spironolattone (400 mg/die) o un dose equivalente di un diuretico ad azione ansa e ad azione distale; o (b) ascite refrattaria intrattabile dai diuretici: perdita di peso <1,5 kg/settimana come risultato dell'impossibilità di utilizzare una dose efficace di diuretico a causa dello sviluppo di iponatriemia indotta dal diuretico (livello di sodio <125 mEq/L), iperkaliemia (livello di potassio livello >5,5 mEq⁄L), insufficienza renale (raddoppiamento della creatinina sierica o valori >2,5 g/dL) o encefalopatia; (c) precedente restrizione dietetica di sodio tra 50-66 mEq ⁄giorno.

I criteri di esclusione erano: impossibilità di ottenere il consenso informato, possibile ascite non cirrotica, insufficienza cardiaca congestizia (definita da esame clinico ed ecocardiogramma), insufficienza renale acuta, carcinoma epatocellulare in base ai criteri BCLC (Barcellona Clinic liver Cancer), trombosi completa della vena porta , sepsi attiva o altri tumori incurabili. Lo studio è stato approvato dal Comitato Etico istituzionale ed è stato ottenuto il consenso informato scritto per tutti i pazienti.

Valutazione clinica e di laboratorio quotidiana Protocollo di trattamento Gruppo A: trattamento con infusione endovenosa di furosemide (dosi 125-250 mg⁄ bid) più piccoli volumi di HSS (150 ml 1,4-4,6% NaCl), dal primo giorno dopo il ricovero fino a 3 giorni prima della dimissione (8 giorni di trattamento), con restrizione idrica e una normale dieta a base di sodio.

Gruppo B: paracentesi ripetuta (4-6L al giorno) dal primo giorno dopo il ricovero fino a 3 giorni prima della dimissione con reinfusione di albumina a una velocità di 5-8g/L di ascite rimossa. L'ultima paracentesi (a 3 giorni dal ricovero dopo 8 giorni è stata una paracentesi totale (8.1±2.7L) più infusione ev di albumina (8 g per litro di liquido ascitico rimosso) seguendo un metodo precedentemente descritto.

Prelievo di campioni di sangue I campioni di sangue di ciascun soggetto arruolato verranno prelevati dopo almeno 30 minuti di riposo a letto in posizione supina, entro 24 ore dal ricovero e dopo 8 giorni di trattamento attivo. I campioni di sangue sono stati centrifugati (10.000 g) e il surnatante risultante è stato immediatamente congelato a -80°C fino al completamento dell'analisi.

Valutazione biochimica metabolica e immuno-infiammatoria Verranno valutati i livelli plasmatici di ANP, BNP, Leptina, visfatina e IL-1β, TNF-a, IL-6 che saranno misurati utilizzando un sandwich ELISA (Human IL-1β, TNF-a , IL-66 Diaclone). La concentrazione plasmatica di ANP e BNP è stata misurata in duplicato mediante un test immunoradiometrico sandwich in fase solida per BNP umano (IRMA, ANP e BNP, Shering cis bio int). Le concentrazioni minime rilevabili per i test diagnostici sono: TNF-a: 8pg/mL; IL-1β: <1pg/mL; IL-6: <0,81 pg/ml; ANP: 3,1 pg/ml; BNP: 5pg/mL.

La leptina e la visfatina saranno misurate mediante ELISA Sandwich (leptina Mediagnost e visfatina Phoenix Pharmaceticals Inc); la concentrazione minima rilevabile per questi test diagnostici era: leptina 0,8 ng/ml; visfatina: 1,8 ng/ml.