Metabole effecten van furosemide + HSS bij refractaire ascites

Cirrose en congestief hartfalen (CHF) zijn belangrijke klinische ziektetoestanden die worden gekenmerkt door retentie van natrium en water in de nieren met oedeemvorming. Afwijkingen van de circulatie- en volumehomeostase bij deze ziekten wekken neuro-hormonale reacties op die de nierfunctie beïnvloeden en leiden tot retentie van natrium en water. Cytokines vormen een complex netwerk van moleculen die betrokken zijn bij de regulatie van de ontstekingsreactie en de homeostase van orgaanfuncties. Bovendien coördineren cytokines fysiologische en pathologische processen in de lever, zoals levergroei en -regeneratie, evenals ontstekingsprocessen, waaronder virale leverziekte, leverfibrose en cirrose.

Bovendien zijn patiënten met chronische leveraandoeningen meestal mager als gevolg van hypermetabolisme, verminderde voedselinname en ondervoeding, en men denkt dat leptine bij dit proces betrokken is. Bovendien spelen andere adipocytokines een belangrijke rol bij het vetmetabolisme en de progressie van leverziekte. Van visfatin, een eiwit van 52 kDa dat is gekloond als pre-B-celkolonieversterkende factor (PBEF), en lever en spieren zijn naar verluidt de weefsels met de hoogste expressieniveaus van dit eiwit. Onlangs is visfatin ook voorgesteld als een adipokine die wordt uitgescheiden door vetweefsel.

Een recent onderzoek meldde dat patiënten met een chronische HBV-infectie significant hogere serumspiegels van adiponectine en visfatine hebben, maar lagere leptinespiegels dan gezonde controles, en dat serumadipocytokinespiegels onafhankelijk correleren met HBV-viremie, HBsAg-spiegels en stadia van leverfibrose.

Een ander recent onderzoek rapporteerde dat bij proefpersonen met alcoholische cirrose na correctie voor de vetmassa, de visfatinespiegels significant hoger waren van Child-Pugh klasse A tot klasse C. Bovendien speelt leptine, het eerst beschreven adipokine, een wisselwerking met het levermetabolisme en gegevens van een klein studie suggereert dat toediening van recombinant leptine een mogelijk gunstig effect heeft op steatose, maar niet op fibrose, bij NAFLD-patiënten met hypo-leptinemie en een zeer recente studie rapporteerde dat leptine bij niet-alcoholische steatohepatitis (NASH) wordt opgereguleerd en leverfibrose bevordert door direct activeren van hepatische stellaatcellen (HSC) via de hedgehog-route en de hedgehog-gereguleerde osteopontine (OPN).

Desalniettemin heeft voor zover bekend geen enkele studie de effectiviteit van de behandeling van complicaties van cirrose, zoals ascites en vochtophoping, op deze inflammatoire en metabole afwijkingen onderzocht.

Volgens de International Ascites Club wordt refractaire ascites gedefinieerd door het uitblijven van een reactie op hoge doses diuretica (spironolacton 400 mg/dag en furosemide 160 mg/dag) of de ontwikkeling van bijwerkingen (hyperkaliëmie, hyponatriëmie, hepatische encefalopathie of nierfalen) die verbieden verder gebruik van diuretica.

Een recent klinisch onderzoek meldde dat intraveneuze hypertone zoutoplossingen (HSS) plus hooggedoseerde furosemide een veilig en effectief alternatief is voor herhaalde paracentese bij de behandeling van gehospitaliseerde patiënten met cirrose en refractaire ascites.

Specifieke doelstelling en hypothese:

Op basis hiervan was de hypothese van dit onderzoek dat de klinische effectiviteit van een hoge dosis furosemide + HSS zou kunnen worden bereikt door parallelle effecten op inflammatoire, natriuretische en metabolische routes die tot uiting komen in veranderingen van cytokines, natriuretische peptiden, leptine- en visfatineserumspiegels na behandeling.

Het doel van deze studie zal dus zijn om de metabole en inflammatoire effecten van intraveneus hooggedoseerd furosemide plus HSS te evalueren in vergelijking met herhaalde paracentese en een standaardschema voor orale diuretica, bij patiënten met cirrose en refractaire ascites, en om hun effecten op een panel serum te evalueren. biomarkers zoals sommige inflammatoire cytokines, ANP/BNP, leptine en visfatine serumspiegels door middel van analyse van verschillen van hun serumspiegels voor en na behandeling met hoge dosis furosemide + HSS.

Materialen en methoden Alle achtereenvolgende patiënten met cirrose die zich presenteren met ascites die niet reageren op ambulante behandeling in het Universitair Ziekenhuis van Palermo (Azienda Ospedaliera Policlinico 'Paolo Giaccone') die van december 2013 tot december 2015 zullen worden opgenomen op de afdeling Interne Geneeskunde, zullen worden aangeboden om deel te nemen aan het onderzoeksprotocol nadat de diagnose ascites was gesteld en alle mogelijke contra-indicaties waren uitgesloten.

Refractaire ascites werd volgens de criteria van de International Ascites Club 1 gedefinieerd als ofwel: (a) diuretica-resistente refractaire ascites: <1,5 kg gewichtsverlies per week tijdens behandeling met furosemide (160 mg/dag) en spironolacton (400 mg/dag) of een equivalente dosis van een lus-werkend en distaal werkend diureticum; of (b) diureticum-hardnekkige refractaire ascites: <1,5 kg/week gewichtsverlies als gevolg van het onvermogen om een ​​effectieve dosis diureticum te gebruiken vanwege de ontwikkeling van diureticum-geïnduceerde hyponatriëmie (natriumgehalte <125 mEq⁄ L), hyperkaliëmie (kalium spiegel >5,5mEq⁄L), nierfalen (verdubbeling van serumcreatinine of waarden >2,5g⁄dL) of encefalopathie; (c) eerdere dieetbeperking van natrium tussen 50-66mEq ⁄dag.

Uitsluitingscriteria waren: onvermogen om geïnformeerde toestemming te verkrijgen, mogelijk niet-cirrotische ascites, congestief hartfalen (gedefinieerd door klinisch onderzoek en echocardiogram), acuut nierfalen, hepatocellulair carcinoom op basis van de Barcelona Clinic leverkanker (BCLC) criteria, volledige poortadertrombose , actieve sepsis of andere ongeneeslijke vormen van kanker. De studie werd goedgekeurd door de institutionele ethische commissie en voor alle patiënten werd schriftelijke geïnformeerde toestemming verkregen.

Dagelijkse klinische en laboratoriumevaluatie Behandelingsprotocol Groep A: behandeling met intraveneuze infusie van furosemide (doses 125-250 mg⁄ bid) plus kleine hoeveelheden HSS (150 ml 1,4-4,6% NaCl), vanaf de eerste dag na opname tot 3 dagen voor ontslag (8 dagen behandeling), met waterbeperking en een normaal natriumdieet.

Groep B: herhaalde paracentese (4-6 l per dag) vanaf de eerste dag na opname tot 3 dagen voor ontslag met albumine-reïnfusie met een snelheid van 5-8 g⁄ l verwijderde ascites. De laatste paracentese (3 dagen na opname na 8 dagen was een totale paracentese (8,1 ± 2,7 l) plus iv albumine-infusie (8 g per liter ascitesvloeistof verwijderd) volgens een eerder beschreven methode.

Bloedafname Bloedmonsters van elke ingeschreven proefpersoon worden afgenomen na ten minste 30 minuten bedrust in rugligging, binnen 24 uur na opname en na 8 dagen actieve behandeling. Bloedmonsters werden gecentrifugeerd (10.000 g) en het resulterende supernatant werd onmiddellijk ingevroren bij -80°C totdat de analyse voltooid was.

Metabolische en immuun-inflammatoire biochemische evaluatie Zal de plasmaspiegels van ANP, BNP, Leptine, visfatin en IL-1β, TNF-a, IL-6 evalueren die zullen worden gemeten met behulp van een sandwich ELISA (Human IL-1β, TNF-a , IL-6 6 Diaclone). De ANP- en BNP-plasmaconcentratie werd in tweevoud gemeten door middel van een vaste-fase-sandwich-immuunradiometrische assay voor humaan BNP (IRMA, ANP en BNP, Shering cis bio int). De minimaal detecteerbare concentraties voor de diagnostische tests zijn: TNF-a: 8 pg/ml; IL-1β: <1pg/ml; IL-6: <0,81 pg/ml; ANP: 3,1 pg/ml; BNP: 5pg/ml.

Leptine en visfatin worden gemeten door ELISA Sandwich (leptine Mediagnost en visfatin Phoenix Pharmaceticals Inc); de minimaal detecteerbare concentratie voor deze diagnostische tests waren: leptine 0,8 ng/ml; visfatin: 1,8 ng/ml.