Metabolické účinky furosemidu + HSS u refrakterního ascitu

Cirhóza a městnavé srdeční selhání (CHF) jsou hlavní klinické chorobné stavy charakterizované renální retencí sodíku a vody s tvorbou edému. Abnormality oběhové a objemové homeostázy u těchto onemocnění vyvolávají neurohormonální reakce ovlivňující renální funkce a vedoucí k retenci sodíku a vody. Cytokiny tvoří komplexní síť molekul zapojených do regulace zánětlivé reakce a homeostázy orgánových funkcí. Kromě toho cytokiny koordinují fyziologické a patologické procesy v játrech, jako je růst a regenerace jater, stejně jako zánětlivé procesy včetně virového onemocnění jater, jaterní fibrózy a cirhózy.

Kromě toho jsou pacienti s chronickým onemocněním jater obvykle hubení v důsledku hypermetabolismu, sníženého příjmu potravy a podvýživy a předpokládá se, že na tomto procesu se podílí leptin. Kromě toho hrají další adipocytokiny důležitou roli v metabolismu lipidů a progresi onemocnění jater. Visfatin, 52-kDa protein, který byl klonován jako pre-B buněčný faktor zvyšující kolonie (PBEF), a játra a svaly byly hlášeny jako tkáně s nejvyšší úrovní exprese tohoto proteinu. Nedávno byl také navržen visfatin jako adipokin vylučovaný tukovou tkání.

Nedávná studie uvádí, že pacienti s chronickou infekcí HBV mají významně vyšší sérové ​​hladiny adiponektinu a visfatinu, ale nižší hladiny leptinu než zdravé kontroly, a že hladiny adipocytokinu v séru nezávisle korelují s virémií HBV, hladinami HBsAg a stádii jaterní fibrózy.

Jiná nedávná studie uvedla, že u subjektů s alkoholickou cirhózou po úpravě tukové hmoty byly hladiny visfatinu významně vyšší od Child-Pugh třídy A po třídu C. Kromě toho leptin, první popsaný adipokin, souvisí s jaterním metabolismem a údaje z malé studie naznačují, že podávání rekombinantního leptinu má možná příznivý účinek na steatózu, ale ne na fibrózu, u pacientů s NAFLD s hypoleptinémií a velmi nedávná studie uvádí, že u nealkoholické steatohepatitidy (NASH) je leptin upregulován a podporuje jaterní fibrózu. přímo aktivující jaterní hvězdicové buňky (HSC) prostřednictvím hedgehog dráhy a hedgehog-regulated osteopontin (OPN).

Nicméně podle nejlepšího vědomí se žádná studie nezabývala účinností léčby komplikací cirhózy, jako je ascites a přetížení tekutinami na tyto zánětlivé a metabolické abnormality.

Podle International Ascites Club je refrakterní ascites definován nedostatečnou reakcí na vysoké dávky diuretik (spironolakton 400 mg/den a furosemid 160 mg/den) nebo rozvojem nežádoucích účinků (hyperkalémie, hyponatremie, jaterní encefalopatie nebo selhání ledvin). zakázat další užívání diuretik.

Nedávná klinická studie uvedla, že intravenózní hypertonické solné roztoky (HSS) plus vysoké dávky furosemidu jsou bezpečnou a účinnou alternativou k opakované paracentéze při léčbě hospitalizovaných pacientů s cirhózou a refrakterním ascitem.

Konkrétní cíl a hypotéza:

Na tomto základě byla hypotéza této studie, že klinické účinnosti vysoké dávky furosemidu + HSS lze dosáhnout paralelními účinky na zánětlivé, natriuretické a metabolické dráhy vyjádřené změnami sérových hladin cytokinů, natriuretických peptidů, leptinu a visfatinu po léčbě.

Cílem této studie tedy bude vyhodnotit metabolické a zánětlivé účinky intravenózně podaného vysokodávkového furosemidu plus HSS ve srovnání s opakovanou paracentézou a standardním perorálním diuretickým schématem u pacientů s cirhózou a refrakterním ascitem, vyhodnocením jejich účinků na panelu séra biomarkery, jako jsou některé zánětlivé cytokiny, sérové ​​hladiny ANP/BNP, leptinu a visfatinu pomocí analýzy rozdílů jejich sérových hladin před a po léčbě vysokou dávkou furosemidu + HSS.

Materiály a metody Všem po sobě jdoucím pacientům s cirhózou s ascitem nereagujícím na ambulantní léčbu ve Fakultní nemocnici v Palermu (Azienda Ospedaliera Policlinico 'Paolo Giaccone'), kteří budou přijati na interní oddělení od prosince 2013 do prosince 2015, bude nabídnut zápis do protokolu studie po stanovení diagnózy ascitu a vyloučení všech potenciálních kontraindikací.

Refrakterní ascites byl definován podle kritérií International Ascites Club 1 buď jako: (a) diuretický rezistentní ascites: ztráta hmotnosti <1,5 kg/týden při léčbě furosemidem (160 mg/den) a spironolaktonem (400 mg/den) nebo ekvivalentní dávka smyčkově působícího a distálně působícího diuretika; nebo (b) diuretiky neřešitelný ascites: ztráta hmotnosti < 1,5 kg⁄týden v důsledku neschopnosti použít účinnou dávku diuretika kvůli rozvoji hyponatremie vyvolané diuretiky (hladina sodíku <125 mEq⁄ L), hyperkalémie (draslík hladina >5,5mEq⁄L), selhání ledvin (zdvojnásobení sérového kreatininu nebo hodnot >2,5g⁄dL) nebo encefalopatie; (c) předchozí dietní omezení sodíku mezi 50-66 mEq/den.

Kritéria vyloučení byla: nemožnost získat informovaný souhlas, možný necirhotický ascites, městnavé srdeční selhání (definované klinickým vyšetřením a echokardiogramem), akutní selhání ledvin, hepatocelulární karcinom na základě kritérií rakoviny jater Barcelona Clinic (BCLC), kompletní trombóza portální žíly aktivní sepse nebo jiné nevyléčitelné rakoviny. Studie byla schválena institucionální etickou komisí a pro všechny pacienty byl získán písemný informovaný souhlas.

Denní klinické a laboratorní hodnocení Protokol léčby Skupina A: léčba intravenózní infuzí furosemidu (dávky 125-250 mg⁄ bid) plus malé objemy HSS (150 ml 1,4-4,6 % NaCl), od prvního dne po přijetí do 3 dnů před propuštěním (8 dnů léčby), s omezením vody a normální sodíkovou dietou.

Skupina B: opakovaná paracentéza (4–6 l denně) od prvního dne po přijetí do 3 dnů před propuštěním s reinfuzí albuminu rychlostí 5–8 g⁄l odstraněného ascitu. Poslední paracentéza (3 dny od přijetí po 8 dnech byla totální paracentéza (8,1 ± 2,7 l) plus iv infuze albuminu (8 g na litr odstraněné ascitické tekutiny) podle výše popsané metody.

Odběr vzorků krve Vzorky krve od každého zařazeného subjektu budou odebrány po alespoň 30 minutách klidu na lůžku v poloze na zádech, do 24 hodin od přijetí a po 8 dnech aktivní léčby. Vzorky krve byly odstředěny (10 000 g) a výsledný supernatant byl okamžitě zmražen při -80 °C, dokud nebyla dokončena analýza.

Metabolické a imunozánětlivé biochemické hodnocení Budou vyhodnoceny plazmatické hladiny ANP, BNP, leptinu, visfatinu a IL-1β, TNF-a, IL-6, které budou měřeny pomocí sendvičové ELISA (lidský IL-1β, TNF-a IL-66 Diaclone). Plazmatická koncentrace ANP a BNP byla měřena duplicitně sendvičovým imunoradiometrickým testem na pevné fázi pro lidský BNP (IRMA, ANP a BNP, Shering cis bio int). Minimální detekovatelné koncentrace pro diagnostické testy jsou: TNF-a: 8 pg/ml; IL-lp: <1 pg/ml; IL-6: <0,81 pg/ml; ANP: 3,1 pg/ml; BNP: 5 pg/ml.

Leptin a visfatin budou měřeny pomocí ELISA Sandwich (leptin Mediagnost a visfatin Phoenix Pharmaceticals Inc); minimální detekovatelné koncentrace pro tato diagnostická varlata byly: leptin 0,8 ng/ml; visfatin: 1,8 ng/ml.