Efectos metabólicos de furosemida +HSS en ascitis refractaria

La cirrosis y la insuficiencia cardiaca congestiva (ICC) son estados patológicos clínicos importantes caracterizados por retención renal de sodio y agua con formación de edema. Las anomalías de la homeostasis circulatoria y del volumen en estas enfermedades provocan respuestas neurohormonales que influyen en la función renal y conducen a la retención de sodio y agua. Las citoquinas constituyen una red compleja de moléculas involucradas en la regulación de la respuesta inflamatoria y la homeostasis de las funciones de los órganos. Además, las citocinas coordinan procesos fisiológicos y patológicos en el hígado, como el crecimiento y la regeneración del hígado, así como procesos inflamatorios que incluyen enfermedad hepática viral, fibrosis hepática y cirrosis.

Además, los pacientes con enfermedades hepáticas crónicas suelen estar delgados como resultado del hipermetabolismo, la disminución de la ingesta de alimentos y la desnutrición, y se cree que la leptina está involucrada en este proceso. Además, otras adipocitoquinas juegan un papel importante en el metabolismo de los lípidos y la progresión de la enfermedad hepática. Se ha informado que la visfatina, una proteína de 52 kDa que se ha clonado como factor potenciador de colonias de células pre-B (PBEF), y el hígado y el músculo son los tejidos con los niveles de expresión más altos de esta proteína. Recientemente, la visfatina también se ha propuesto como una adipocina secretada por el tejido adiposo.

Un estudio reciente informó que los pacientes con infección crónica por VHB tienen niveles séricos significativamente más altos de adiponectina y visfatina, pero niveles más bajos de leptina que los controles sanos, y que los niveles séricos de adipocitocina se correlacionan de forma independiente con la viremia del VHB, los niveles de HBsAg y los estadios de fibrosis hepática.

Otro estudio reciente informó que en sujetos con cirrosis alcohólica luego del ajuste por masa grasa, los niveles de visfatina fueron significativamente más altos de Child-Pugh Clase A a Clase C. Además, la leptina, la adipoquina descrita por primera vez, interactúa con el metabolismo hepático y los datos de un pequeño estudio sugiere que la administración de leptina recombinante tiene un efecto posiblemente beneficioso sobre la esteatosis, pero no la fibrosis, en pacientes con EHGNA con hipoleptinemia y un estudio muy reciente informó que en la esteatohepatitis no alcohólica (EHNA), la leptina aumenta y promueve la fibrosis hepática por activando directamente las células estrelladas hepáticas (HSC) a través de la vía hedgehog y la osteopontina regulada por hedgehog (OPN).

Sin embargo, hasta donde sabemos, ningún estudio ha abordado la eficacia del tratamiento de las complicaciones de la cirrosis, como la ascitis y la sobrecarga de líquidos, sobre estas anomalías inflamatorias y metabólicas.

Según el Club Internacional de Ascitis, la ascitis refractaria se define por la falta de respuesta a dosis altas de diuréticos (espironolactona 400 mg/día y furosemida 160 mg/día) o el desarrollo de efectos adversos (hiperpotasemia, hiponatremia, encefalopatía hepática o insuficiencia renal) que prohibir el uso posterior de diuréticos.

Un ensayo clínico reciente informó que las soluciones salinas hipertónicas (HSS) intravenosas más furosemida en dosis altas son una alternativa segura y eficaz a la paracentesis repetida cuando se trata a pacientes hospitalizados con cirrosis y ascitis refractaria.

Objetivo específico e hipótesis:

Sobre esta base, la hipótesis de este ensayo fue que la eficacia clínica de dosis altas de furosemida + HSS podría lograrse mediante efectos paralelos sobre las vías inflamatorias, natriuréticas y metabólicas expresadas por cambios en los niveles séricos de citoquinas, péptidos natriuréticos, leptina y visfatina después del tratamiento.

Por lo tanto, el objetivo de este ensayo será evaluar los efectos metabólicos e inflamatorios de dosis altas de furosemida intravenosa más HSS en comparación con paracentesis repetidas y un programa estándar de diuréticos orales, en pacientes con cirrosis y ascitis refractaria, evaluando sus efectos en un panel de suero. biomarcadores como algunas citoquinas inflamatorias, ANP/BNP, niveles séricos de leptina y visfatina mediante el análisis de las diferencias de sus niveles séricos antes y después del tratamiento con dosis altas de furosemida + HSS.

Materiales y métodos A todos los pacientes cirróticos consecutivos que presenten ascitis que no responda al tratamiento ambulatorio en el Hospital Universitario de Palermo (Azienda Ospedaliera Policlinico 'Paolo Giaccone') que ingresarán en la Sala de Medicina Interna desde diciembre de 2013 hasta diciembre de 2015 se les ofrecerá la inscripción en el protocolo del estudio. después de que se haya realizado un diagnóstico de ascitis y se hayan excluido todas las posibles contraindicaciones.

La ascitis refractaria se definió de acuerdo con los criterios 1 del International Ascites Club como: (a) ascitis refractaria resistente a los diuréticos: <1,5 kg/semana de pérdida de peso durante el tratamiento con furosemida (160 mg/día) y espironolactona (400 mg/día) o un dosis equivalente de un diurético de acción distal y de asa; o (b) ascitis refractaria intratable con diuréticos: pérdida de peso <1,5 kg/semana como resultado de la incapacidad de usar una dosis eficaz de diurético debido al desarrollo de hiponatremia inducida por diuréticos (nivel de sodio <125 mEq/L), hiperpotasemia (potasio nivel > 5,5 mEq/L), insuficiencia renal (duplicación de la creatinina sérica o valores > 2,5 g/dL) o encefalopatía; (c) restricción dietética previa de sodio entre 50-66 mEq ⁄día.

Los criterios de exclusión fueron: imposibilidad de obtener el consentimiento informado, posible ascitis no cirrótica, insuficiencia cardiaca congestiva (definida por examen clínico y ecocardiograma), insuficiencia renal aguda, hepatocarcinoma según los criterios de Barcelona Clinic liver Cancer (BCLC), trombosis completa de la vena porta , sepsis activa u otros cánceres incurables. El estudio fue aprobado por el Comité de Ética institucional y se obtuvo el consentimiento informado por escrito de todos los pacientes.

Evaluación clínica y de laboratorio diaria Protocolo de tratamiento Grupo A: tratamiento con infusión intravenosa de furosemida (dosis 125-250 mg⁄ bid) más pequeños volúmenes de HSS (150 ml 1,4-4,6 % NaCl), desde el primer día de ingreso hasta 3 días antes del alta (8 días de tratamiento), con restricción hídrica y dieta normal en sodio.

Grupo B: paracentesis repetidas (4-6 L diarios) desde el primer día después del ingreso hasta 3 días antes del alta con reinfusión de albúmina a razón de 5-8 g/L de ascitis extirpada. La última paracentesis (a los 3 días del ingreso después de 8 días fue una paracentesis total (8,1±2,7L) más infusión de albúmina iv (8 g por litro de líquido ascítico extraído) siguiendo un método descrito anteriormente.

Recolección de muestras de sangre Se extraerán muestras de sangre de cada sujeto inscrito después de al menos 30 minutos de reposo en cama en posición supina, dentro de las 24 horas posteriores a la admisión y después de 8 días de tratamiento activo. Las muestras de sangre se centrifugaron (10.000 g) y el sobrenadante resultante se congeló inmediatamente a -80 °C hasta que se completó el análisis.

Evaluación bioquímica metabólica e inmunoinflamatoria Se evaluarán los niveles plasmáticos de ANP, BNP, Leptina, Visfatina e IL-1β, TNF-a, IL-6 que se medirán mediante un ELISA sándwich (Human IL-1β, TNF-a , IL-6 6 Diaclone). La concentración plasmática de ANP y BNP se midió por duplicado mediante un ensayo inmunoradiométrico en sándwich de fase sólida para BNP humano (IRMA, ANP y BNP, Shering cis bio int). Las concentraciones mínimas detectables para las pruebas diagnósticas son: TNF-a: 8pg/mL; IL-1β: <1 pg/mL; IL-6: <0,81 pg/mL; PAN: 3,1 pg/mL; BNP: 5pg/mL.

La leptina y la visfatina se medirán mediante ELISA Sandwich (leptina Mediagnost y visfatina Phoenix Pharmaceticals Inc); la concentración mínima detectable para estas pruebas diagnósticas fue: leptina 0,8 ng/ml; visfatina: 1,8ng/ml.