Virkningen av alkoholforbruk på tuberkulosebehandlingsresultater

Et stort kunnskapshull er i hvilken grad dårlige behandlingsresultater hos alkoholmisbrukende pasienter skyldes manglende etterlevelse alene. Problematisk alkoholbruk påvirker oppbevaring i omsorg og overholdelse av daglig tuberkulosebehandling. Dårlig medisinoverholdelse og økt mislighold fra tuberkuloseomsorg er dokumentert for pasienter som bruker alkohol regelmessig i flere land. Likevel har det ikke vært forskning for å identifisere årsaker (utover etterlevelse) for disse dårligere resultatene blant pasienter med problematisk alkoholbruk. En nøkkelbarriere for å forstå den vedvarende biologiske effekten av alkohol på tuberkulosesykdom er utilstrekkelige data om overholdelse, inkludert detaljerte data om daglig overholdelse (eller antall glemte doser med medisiner). Forskning som kombinerer bedre tilnærminger til alkoholkonstatering og overvåking av etterlevelse er nødvendig for å fremme forståelsen av veiene som alkoholbruk og TB-sykdom samhandler med.

Mål 1: Å (i) undersøke sammenhengene mellom problembruk av alkohol og TB-behandlingsresultater, og (ii) demonstrere at disse assosiasjonene vedvarer uavhengig av etterlevelse av TB-behandling.

Mål 2: Å evaluere effekten av problematisk alkoholbruk på farmakokinetikken (PK)/farmakodynamikken (PD) til TB-legemidler.

Mål 3: Vi vil bruke eksisterende prøver og data og fortsette å samle inn prøver og data for å (A) evaluere Mtb-mangfoldet i verten, dens dynamikk overtid og i et spesifikt sett med medikamentresistens, legemiddeltoleranse, virulens og immunregulatorgener, for bevis av retningsbestemt og diversifisert utvalg. Vi vil (B) også evaluere hvordan Mtb-diversitet og gener under seleksjon assosieres med tid til kulturkonvertering (tre påfølgende uker med negativ vekst) og negative behandlingsresultater, adherens, HIV, diabetes mellitus (DM) og rusmiddelbruk. Vi vil (C) utnytte MIC og sekvensere data fra TRUST. Vi vil kombinere disse med et stort offentlig Mtb MIC- og WGS-datasett beriket for antibiotikaresistens på høyt nivå generert av studier som inkluderer NIAID-finansierte Harvard TB Centers of Excellence for Translational Research (CETR). Vi vil trene en in silico MIC-prediktor og probe-interaksjoner mellom mutasjoner og Mtb-avstamningen på en genom-omfattende skala. De nåværende TRUST-etterforskerne, samt Dr. Maha Farhat, Harvard Medical School vil overvåke dette målet.

Mål 4: A) Å sammenligne forekomster av dysglykemi (både hyperglykemi og hypoglykemi) hos personer som lever med HIV (PLWH) og HIV-uinfiserte personer som mottar TB-behandling for å vurdere endringer i blodsukkernivået fra studieregistrering etter HIV-status og hvordan alkohol bruk formidler forholdet; og B) å vurdere rollen stress, betennelse og alkoholforbruk spiller i forhold til blodsukkernivået hos PLWH og HIV-uinfiserte individer og å vurdere epigenetiske modifikasjoner på DNA-steder kjent for å være involvert i TB-risiko og nøytrofil, monocytt, T og B cellefunksjon.

Kulturpositive, lunge-TB-pasienter vil bli rekruttert i Worcester, Sør-Afrika, og følges over en 18-måneders periode. Pasienter vil fylle ut et spørreskjema administrert av intervjueren om alkoholbruk og annen helserelatert atferd, og deres nylige alkoholbruk vil bli bekreftet ved hjelp av en biomarkør (fosfatidyletanol). Røntgenbilder av brystet, sputumutstryk og kultur og blodprøver vil bli samlet inn for å sammenligne biologien til behandlingsrespons hos pasienter med og uten problembruk av alkohol. I løpet av den 6-måneders behandlingsperioden vil smart mobiltelefonteknologi bli brukt til å dokumentere daglig narkotikatilhørighet av trente samfunnsarbeidere. Seriemålinger av alkoholinntak og serielle sputa-isolater vil bli samlet inn for å vurdere behandlingsrespons og bivirkninger av tuberkulosemedisin vil bli registrert. I tillegg vil det bli utført intensive PK/PD-studier av isoniazid, rifampin, etambutol og pyrazinamid hos 200 HIV-seronegative pasienter. Hele kohorten vil bli fulgt i 12 måneder etter behandling for å undersøke langsiktige TB-utfall, inkludert tilbakefall og død.