De impact van alcoholgebruik op de behandelresultaten van tuberculose

Een grote kennislacune is de mate waarin slechte behandelresultaten bij patiënten die alcohol misbruiken alleen te wijten zijn aan niet-naleving. Problematisch alcoholgebruik heeft gevolgen voor het behoud van zorg en de naleving van de dagelijkse tbc-behandeling. In verschillende landen zijn slechte therapietrouw en een verhoogde standaard van tbc-zorg gedocumenteerd voor patiënten die regelmatig alcohol consumeren. Toch is er geen onderzoek gedaan naar redenen (buiten therapietrouw) voor deze slechtere resultaten bij patiënten met problematisch alcoholgebruik. Een belangrijke belemmering voor het begrijpen van het aanhoudende biologische effect van alcohol op tbc-ziekte zijn onvoldoende gegevens over therapietrouw, waaronder gedetailleerde gegevens over dagelijkse therapietrouw (of het aantal gemiste doses medicatie). Er is onderzoek nodig dat betere benaderingen voor het vaststellen van alcohol combineert met het monitoren van therapietrouw om meer inzicht te krijgen in de wegen waarlangs alcoholgebruik en tbc-ziekte op elkaar inwerken.

Doel 1: (i) het onderzoeken van de verbanden tussen problematisch alcoholgebruik en de resultaten van de tbc-behandeling, en (ii) aantonen dat deze verbanden blijven bestaan, onafhankelijk van de naleving van de tbc-behandeling.

Doel 2: evalueren van het effect van problematisch alcoholgebruik op de farmacokinetiek (PK)/farmacodynamiek (PD) van tbc-geneesmiddelen.

Doel 3: We zullen bestaande monsters en gegevens gebruiken en doorgaan met het verzamelen van monsters en gegevens om (A) Mtb-diversiteit in gastheer, de dynamiek ervan in de loop van de tijd en in een specifieke set van geneesmiddelenresistentie, geneesmiddeltolerantie, virulentie en immuunregulatorgenen te evalueren, voor bewijs van directionele en diversifiërende selectie. We zullen (B) ook evalueren hoe Mtb-diversiteit en genen onder selectie verband houden met tijd-tot-kweekconversie (drie opeenvolgende weken van negatieve groei) en negatieve behandelingsresultaten, therapietrouw, hiv, diabetes mellitus (DM) en middelengebruik. We zullen (C) gebruikmaken van MIC- en sequentiegegevens van TRUST. We zullen deze combineren met een grote openbare Mtb MIC- en WGS-dataset, verrijkt voor antibioticaresistentie op hoog niveau, gegenereerd door studies waaronder de door het NIAID gefinancierde Harvard TB Centres of Excellence for Translational Research (CETR). We zullen een in silico MIC-voorspeller trainen en interacties onderzoeken tussen mutaties en de Mtb-afstamming op genoombrede schaal. De huidige TRUST-onderzoekers, evenals Dr. Maha Farhat, Harvard Medical School zullen toezicht houden op dit doel.

Doel 4: A) Het vergelijken van percentages van dysglykemie (zowel hyperglykemie als hypoglykemie) bij mensen met hiv (PLWH) en niet-hiv-geïnfecteerde personen die tbc-behandeling krijgen om veranderingen in de bloedglucosespiegels van studie-inschrijving te beoordelen op hiv-status en hoe alcohol gebruik bemiddelt de relatie; en B) om de rol te beoordelen die stress, ontsteking en alcoholconsumptie spelen in relatie tot de bloedsuikerspiegel bij PLWH en niet-geïnfecteerde personen met HIV en om epigenetische modificaties te beoordelen op DNA-locaties waarvan bekend is dat ze betrokken zijn bij het risico op tuberculose en neutrofielen, monocyten, T en B cel functie.

Kweekpositieve patiënten met longtuberculose zullen worden geworven in Worcester, Zuid-Afrika, en gedurende een periode van 18 maanden worden gevolgd. Patiënten vullen een door een interviewer afgenomen vragenlijst in over hun alcoholgebruik en ander gezondheidsgerelateerd gedrag, en hun recente alcoholgebruik wordt bevestigd met behulp van een biomarker (fosfatidylethanol). Röntgenfoto's van de borst, sputumuitstrijkjes en kweek, en bloedmonsters zullen worden verzameld om de biologie van de behandelingsrespons bij patiënten met en zonder problematisch alcoholgebruik te vergelijken. Tijdens de behandelingsperiode van 6 maanden zal slimme mobiele-telefoontechnologie worden gebruikt om de dagelijkse therapietrouw door getrainde gemeenschapswerkers te documenteren. Seriële metingen van alcoholinname en seriële sputa-isolaten zullen worden verzameld om de respons op de behandeling te beoordelen en bijwerkingen van tbc-geneesmiddelen zullen worden geregistreerd. Daarnaast zullen intensieve PK/PD-onderzoeken van isoniazide, rifampicine, ethambutol en pyrazinamide worden uitgevoerd bij 200 hiv-seronegatieve patiënten. Het volledige cohort zal gedurende 12 maanden na de behandeling worden gevolgd om de langetermijnuitkomsten van tbc te onderzoeken, inclusief terugval en overlijden.