Indvirkningen af ​​alkoholforbrug på tuberkulosebehandlingsresultater

Et stort vidensgab er, i hvilken grad dårlige behandlingsresultater hos alkoholmisbrugende patienter alene skyldes manglende overholdelse. Problematisk alkoholbrug påvirker fastholdelse i pleje og overholdelse af daglig TB-behandling. Dårlig overholdelse af medicin og øget misligholdelse fra TB-behandling er blevet dokumenteret for patienter, der indtager alkohol regelmæssigt i flere lande. Alligevel har der ikke været forskning til at identificere årsager (ud over overholdelse) til disse dårligere resultater blandt patienter med problematisk alkoholbrug. En vigtig barriere for at forstå alkoholens vedvarende biologiske effekt på TB-sygdom er utilstrækkelige data om overholdelse, herunder detaljerede data om daglig overholdelse (eller antal glemte doser af medicin). Forskning, der kombinerer bedre tilgange til alkoholkonstatering og overholdelsesovervågning er nødvendig for at fremme forståelsen af ​​de veje, hvormed alkoholbrug og TB-sygdom interagerer.

Formål 1: At (i) undersøge sammenhænge mellem problematisk alkoholbrug og TB-behandlingsresultater og (ii) påvise, at disse sammenhænge fortsætter uafhængigt af overholdelse af TB-behandling.

Mål 2: At evaluere effekten af ​​problematisk alkoholbrug på farmakokinetik (PK)/farmakodynamik (PD) af TB-lægemidler.

Mål 3: Vi vil bruge eksisterende prøver og data og fortsætte med at indsamle prøver og data til (A) at evaluere Mtb-diversitet i værten, dens dynamik overarbejde og i et specifikt sæt af lægemiddelresistens, lægemiddeltolerance, virulens og immunregulatorgener, som bevis af retningsbestemt og diversificeret udvælgelse. Vi vil (B) også evaluere, hvordan Mtb-diversitet og gener under selektion associerer med tid til kulturkonvertering (tre på hinanden følgende uger med negativ vækst) og negative behandlingsresultater, adhærens, HIV, diabetes mellitus (DM) og stofbrug. Vi vil (C) udnytte MIC og sekvensdata fra TRUST. Vi vil kombinere disse med et stort offentligt Mtb MIC- og WGS-datasæt beriget til antibiotikaresistens på højt niveau genereret af undersøgelser, der inkluderer de NIAID-finansierede Harvard TB Centres of Excellence for Translational Research (CETR). Vi vil træne en in silico MIC-prædiktor og probe-interaktioner mellem mutationer og Mtb-afstamningen på en genom-omfattende skala. De nuværende TRUST efterforskere, såvel som Dr. Maha Farhat, Harvard Medical School vil overvåge dette mål.

Mål 4: A) At sammenligne forekomsten af ​​dysglykæmi (både hyperglykæmi og hypoglykæmi) hos mennesker, der lever med HIV (PLWH) og HIV-ikke-inficerede personer, der modtager TB-behandling for at vurdere ændringer i blodsukkerniveauer fra studieindskrivning efter HIV-status og hvordan alkohol brug formidler forholdet; og B) at vurdere den rolle, stress, inflammation og alkoholforbrug spiller i forhold til blodsukkerniveauer hos PLWH og HIV-uinficerede individer og at vurdere epigenetiske modifikationer på DNA-steder, der vides at være involveret i TB-risiko og neutrofil, monocyt, T og B celle funktion.

Kulturpositive, lunge-TB-patienter vil blive rekrutteret i Worcester, Sydafrika, og følges over en 18-måneders periode. Patienterne vil udfylde et spørgeskema administreret af intervieweren om deres alkoholforbrug og anden sundhedsrelateret adfærd, og deres nylige alkoholforbrug vil blive bekræftet ved hjælp af en biomarkør (phosphatidylethanol). Røntgenbilleder af thorax, sputumudstrygninger og dyrkning og blodprøver vil blive indsamlet for at sammenligne biologien af ​​behandlingsrespons hos patienter med og uden problematisk alkoholbrug. I løbet af den 6-måneders behandlingsperiode vil smart mobiltelefon-teknologi blive brugt til at dokumentere daglig narkotikatilslutning af uddannede samfundsarbejdere. Seriemålinger af alkoholindtagelse og serielle sputa-isolater vil blive indsamlet for at vurdere behandlingsrespons, og TB-lægemiddelbivirkninger vil blive registreret. Derudover vil der blive udført intensive PK/PD-undersøgelser af isoniazid, rifampin, ethambutol og pyrazinamid på 200 HIV-seronegative patienter. Den fulde kohorte vil blive fulgt i 12 måneder efter behandling for at undersøge langsigtede TB-resultater, herunder tilbagefald og død.