Wpływ spożywania alkoholu na wyniki leczenia gruźlicy

Główną luką w wiedzy jest stopień, w jakim słabe wyniki leczenia pacjentów nadużywających alkoholu wynikają wyłącznie z nieprzestrzegania zaleceń. Problemowe spożywanie alkoholu wpływa na pozostanie w opiece i przestrzeganie codziennego leczenia gruźlicy. U pacjentów regularnie spożywających alkohol w kilku krajach udokumentowano słabe przestrzeganie zaleceń dotyczących przyjmowania leków i częstsze niewywiązywanie się z opieki nad chorymi na gruźlicę. Jednak nie przeprowadzono badań, które pozwoliłyby zidentyfikować przyczyny (poza przestrzeganiem zaleceń) tych gorszych wyników wśród pacjentów problemowo spożywających alkohol. Kluczową przeszkodą w zrozumieniu trwałego biologicznego wpływu alkoholu na gruźlicę są niewystarczające dane dotyczące przestrzegania zaleceń, w tym szczegółowe dane dotyczące codziennego przestrzegania zaleceń (lub liczby pominiętych dawek leków). Potrzebne są badania łączące lepsze podejścia do ustalania poziomu alkoholu i monitorowania przestrzegania zaleceń, aby pogłębić wiedzę na temat interakcji między spożywaniem alkoholu a gruźlicą.

Cel 1: (i) zbadać powiązania między problemowym używaniem alkoholu a wynikami leczenia gruźlicy oraz (ii) wykazać, że te powiązania utrzymują się niezależnie od przestrzegania zaleceń dotyczących leczenia gruźlicy.

Cel 2: Ocena wpływu problemowego spożywania alkoholu na farmakokinetykę (PK)/farmakodynamikę (PD) leków na gruźlicę.

Cel 3: Wykorzystamy istniejące próbki i dane i będziemy nadal gromadzić próbki i dane, aby (A) ocenić różnorodność Mtb u gospodarza, jej dynamikę w czasie oraz w określonym zestawie genów oporności na leki, tolerancji na leki, wirulencji i regulatorów odporności, w celu uzyskania dowodów selekcji kierunkowej i różnicującej. (B) ocenimy również, w jaki sposób różnorodność Mtb i geny podlegające selekcji wiążą się z konwersją czasu do hodowli (trzy kolejne tygodnie ujemnego wzrostu) i negatywnymi wynikami leczenia, przestrzeganiem zaleceń, HIV, cukrzycą (DM) i używaniem substancji. Będziemy (C) wykorzystywać dane MIC i sekwencyjne z TRUST. Połączymy je z dużym publicznym zestawem danych Mtb MIC i WGS, wzbogaconym o wysoki poziom oporności na antybiotyki, wygenerowanym przez badania, które obejmują finansowane przez NIAID Harvard TB Centers of Excellence for Translational Research (CETR). Przeszkolimy predyktora MIC in silico i zbadamy interakcje między mutacjami a linią Mtb w skali całego genomu. Obecni badacze TRUST, a także dr Maha Farhat z Harvard Medical School będą nadzorować ten cel.

Cel 4: A) Porównanie częstości dysglikemii (zarówno hiperglikemii, jak i hipoglikemii) u osób żyjących z HIV (PLWH) i osób niezakażonych HIV leczonych na gruźlicę w celu oceny zmian poziomu glukozy we krwi od momentu włączenia do badania w zależności od statusu HIV i wpływu alkoholu użycie pośredniczy w związku; i B) ocenić rolę stresu, stanu zapalnego i spożycia alkoholu w odniesieniu do poziomu cukru we krwi u osób z PLWH i niezakażonych HIV oraz ocenić modyfikacje epigenetyczne w miejscach DNA, o których wiadomo, że są zaangażowane w ryzyko gruźlicy i neutrofili, monocytów, T i B funkcja komórki.

Pacjenci z dodatnim posiewem gruźlicy płuc będą rekrutowani w Worcester w Afryce Południowej i obserwowani przez okres 18 miesięcy. Pacjenci będą wypełniać kwestionariusz administrowany przez ankietera dotyczący ich spożywania alkoholu i innych zachowań zdrowotnych, a ich niedawne spożywanie alkoholu zostanie potwierdzone za pomocą biomarkera (fosfatydyloetanolu). Zostaną zebrane zdjęcia rentgenowskie klatki piersiowej, wymazy i posiewy plwociny oraz próbki krwi w celu porównania biologii odpowiedzi na leczenie u pacjentów z problemem alkoholowym i bez problemu. Podczas 6-miesięcznego okresu leczenia technologia inteligentnych telefonów komórkowych będzie wykorzystywana do dokumentowania codziennego przestrzegania zaleceń dotyczących narkotyków przez przeszkolonych pracowników społecznych. Zostaną zebrane seryjne pomiary spożycia alkoholu i seryjne izolaty plwociny w celu oceny odpowiedzi na leczenie i odnotowane zostaną skutki uboczne leków na gruźlicę. Ponadto u 200 seronegatywnych pacjentów z HIV zostaną przeprowadzone intensywne badania PK/PD izoniazydu, ryfampicyny, etambutolu i pirazynamidu. Cała kohorta będzie obserwowana przez 12 miesięcy po leczeniu w celu zbadania długoterminowych skutków gruźlicy, w tym nawrotów i śmierci.