Inverkan av alkoholkonsumtion på tuberkulosbehandlingsresultat

En stor kunskapslucka är i vilken grad dåliga behandlingsresultat hos alkoholmissbrukande patienter enbart beror på bristande efterlevnad. Problematiskt alkoholbruk påverkar retentionen i vården och följsamheten till daglig TB-behandling. Dålig följsamhet till medicinering och ökad försummelse från tuberkulosvård har dokumenterats för patienter som konsumerar alkohol regelbundet i flera länder. Ändå har det inte funnits någon forskning för att identifiera orsaker (utöver följsamhet) för dessa sämre resultat bland patienter med problematisk alkoholanvändning. En viktig barriär för att förstå alkoholens ihållande biologiska effekt på tuberkulossjukdom är otillräckliga data om följsamhet, inklusive detaljerade uppgifter om daglig följsamhet (eller antal missade doser av läkemedel). Forskning som kombinerar bättre tillvägagångssätt för att fastställa alkohol och följsamhetsövervakning behövs för att öka förståelsen för de vägar genom vilka alkoholanvändning och TB-sjukdom interagerar.

Syfte 1: Att (i) undersöka sambanden mellan problematisk alkoholanvändning och resultat av tuberkulosbehandling, och (ii) visa att dessa samband kvarstår oberoende av efterlevnad av tuberkulosbehandling.

Syfte 2: Att utvärdera effekten av problematisk alkoholanvändning på farmakokinetiken (PK)/farmakodynamiken (PD) hos TB-läkemedel.

Mål 3: Vi kommer att använda befintliga prover och data och fortsätta att samla in prover och data för att (A) utvärdera Mtb-diversitet i värden, dess dynamik övertid och i en specifik uppsättning läkemedelsresistens, läkemedelstolerans, virulens och immunregulatorgener, för bevis av riktat och diversifierat urval. Vi kommer (B) också att utvärdera hur Mtb-diversitet och gener under urval associerar med tid till kulturomvandling (tre veckor i följd av negativ tillväxt) och negativa behandlingsresultat, adherens, HIV, diabetes mellitus (DM) och droganvändning. Vi kommer (C) att utnyttja MIC och sekvensdata från TRUST. Vi kommer att kombinera dessa med en stor offentlig Mtb MIC- och WGS-datauppsättning berikad för antibiotikaresistens på hög nivå genererad av studier som inkluderar NIAID-finansierade Harvard TB Centers of Excellence for Translational Research (CETR). Vi kommer att träna en in silico MIC-prediktor och probe-interaktioner mellan mutationer och Mtb-härstamningen på en genomomfattande skala. De nuvarande TRUST-utredarna, liksom Dr. Maha Farhat, Harvard Medical School kommer att övervaka detta mål.

Syfte 4: A) Att jämföra frekvensen av dysglykemi (både hyperglykemi och hypoglykemi) hos personer som lever med hiv (PLWH) och hiv-oinfekterade personer som får TB-behandling för att bedöma förändringar i blodsockernivåer från studieregistrering efter hiv-status och hur alkohol användning förmedlar relationen; och B) att bedöma vilken roll stress, inflammation och alkoholkonsumtion spelar i relation till blodsockernivåer hos PLWH och HIV-oinfekterade individer och att bedöma epigenetiska modifieringar på DNA-ställen som är kända för att vara involverade i TB-risk och neutrofiler, monocyter, T och B cellfunktion.

Kulturpositiva, lung-TB-patienter kommer att rekryteras i Worcester, Sydafrika, och följas under en 18-månadersperiod. Patienterna kommer att fylla i ett frågeformulär som administreras av intervjuaren om sin alkoholanvändning och andra hälsorelaterade beteenden, och deras senaste alkoholanvändning kommer att bekräftas med hjälp av en biomarkör (fosfatidyletanol). Röntgenbilder av bröstet, sputumutstryk och odling och blodprover kommer att samlas in för att jämföra biologin av behandlingssvar hos patienter med och utan problem med alkoholanvändning. Under den 6-månaders behandlingsperioden kommer smart mobiltelefonteknik att användas för att dokumentera daglig droganvändning av utbildade samhällsarbetare. Seriella mått på alkoholintag och seriella sputaisolat kommer att samlas in för att bedöma behandlingssvar och biverkningar av TB-läkemedel kommer att registreras. Dessutom kommer intensiva PK/PD-studier av isoniazid, rifampin, etambutol och pyrazinamid att utföras på 200 HIV-seronegativa patienter. Hela kohorten kommer att följas under 12 månader efter behandling för att undersöka långtidseffekter av tuberkulos, inklusive återfall och död.