En observasjonsfarmakokinetisk undersøkelse av Ceftolozane-Tazobactam på intensivavdelingen hos pasienter med og uten CRRT (CT-PK)

Ceftolozane-tazobactam har nylig dukket opp som et svært verdifullt alternativ for håndtering av alvorlige gramnegative infeksjoner, inkludert de som er forårsaket av multi-drug-resistente (MDR) organismer, og viser overlegen antibakteriell aktivitet mot patogenene som oftest forårsaker alvorlig infeksjon hos kritisk syke, slik som Pseudomonas aeruginosa og Enterobacteriaceae spp, sammenlignet med andre vanlige beta-laktamantibiotika.

Selv om den fortsatte reduksjonen i patogenfølsomheten for vanlig brukte antibiotika på intensivavdelinger kan være multifaktoriell, er det potensielle bidraget fra upassende antibiotikaeksponering utvilsomt svært betydelig. Tallrike kliniske studier har rapportert subterapeutiske antibiotikakonsentrasjoner hos ICU-pasienter på tvers av forskjellige antibiotikaklasser, med konvensjonelle doseringsregimer. Dette skyldes markerte endringer i farmakokinetikken (PK) og farmakodynamikken (PD) til antibiotika hos kritisk syke som følge av sykdomsrelaterte fysiologiske endringer. Ceftolozane, som er en strukturell analog av ceftazidim, deler lignende farmakokinetiske egenskaper som ceftazidim og andre betalaktamer, med en kort halveringstid på ca. 2 timer, distribusjon til ekstracellulær væske og dominerende renal eliminering, som alle gjør det sårbart for sykdom. relaterte PK-endringer hos kritisk syke.

Upassende antibiotikaeksponering på intensivavdelingen kan også oppstå på grunn av bruk av ekstrakorporale terapier som kontinuerlig nyreerstatningsterapi (CRRT). Mange beta-laktamantibiotika deler lignende fysisk-kjemiske og farmakokinetiske egenskaper med ceftolozane og renses effektivt av CRRT-maskiner. Imidlertid varierer omfanget av total legemiddelclearance under CRRT, ikke bare på grunn av de ulike modalitetene og operasjonelle innstillingene på tvers av ulike institusjoner, men også på grunn av den variable gjenværende renal clearance assosiert med graden av nedsatt nyrefunksjon. De tradisjonelle doseringshensynene hos pasienter som gjennomgår CRRT fokuserer hovedsakelig på forestillingen om nedsatt nyrefunksjon og vurderer generelt lave doser uten å ta passende hensyn til den muligens høye ekstrakorporale clearance, og dermed risikere under dosering. På lignende måte anbefaler produktinformasjonen for ceftolozane-tazobactam eller forskriverens informasjon fra United States Food and Drug Administration (FDA), en ti ganger lavere dose enn normalt for bruk under nyreerstatningsterapi (vedlikeholdsdose på 150 mg mot 1,5 g hos de med normal nyrefunksjon). Til dags dato er det imidlertid begrenset med data fra kliniske studier under CRRT hos ICU-pasienter for å bekrefte om en så lav dose gir passende antibiotikaeksponering. Erfaringer fra studier på andre betalaktamer tyder på at ceftolozan kan være gjenstand for omfattende, men varierende clearance under CRRT. Det er derfor viktig å beskrive tilstrekkeligheten av dosering hos pasienter som får CRRT, gitt dette faktum og at flere andre patofysiologiske faktorer påvirker PK og PD til antibiotika selv i fravær av ekstrakorporale kretsløp.

Denne prospektive observasjonsstudien vil for det første beskrive PK av ceftolozane-tazobactam hos ICU-pasienter som ikke får CRRT, og for det andre påvirkningen av CRRT på PK og doseringskrav til ceftolozane-tazobactam hos kritisk syke pasienter. Denne studien vil generere nye farmakokinetiske data hos ICU-pasienter som beskriver eksponeringen for ceftolozane-tazobactam fra det anbefalte doseringsregimet, og dermed muliggjøre vurdering av dets tilstrekkelighet og/eller definere passende dosering. Videre vil det gi uvurderlig innsikt i de endrede doseringsbehovene til pasienter som mottar CRRT for å muliggjøre bruken hos slike pasienter gjennom prediksjon av eventuelle nødvendige doseringskorreksjoner for å ta hensyn til den behørige effekten av CRRT.