Uno studio osservazionale di farmacocinetica su ceftolozano-tazobactam nell'unità di terapia intensiva in pazienti con e senza CRRT (CT-PK)

Ceftolozano-tazobactam è recentemente emerso come un'opzione di grande valore per la gestione di gravi infezioni Gram-negative, comprese quelle causate da organismi multifarmacoresistenti (MDR), dimostrando un'attività antibatterica superiore contro i patogeni che più frequentemente causano infezioni gravi nei malati critici, come Pseudomonas aeruginosa e Enterobacteriaceae spp, rispetto ad altri antibiotici beta-lattamici comunemente usati.

Sebbene la continua riduzione della suscettibilità del patogeno agli antibiotici comunemente usati nelle unità di terapia intensiva possa essere multifattoriale, il potenziale contributo dell'esposizione inappropriata agli antibiotici è indubbiamente molto significativo. Numerosi studi clinici hanno riportato concentrazioni di antibiotici sub-terapeutiche nei pazienti in terapia intensiva in diverse classi di antibiotici, con regimi di dosaggio convenzionali. Ciò è dovuto a marcati cambiamenti nella farmacocinetica (PK) e nella farmacodinamica (PD) degli antibiotici nei malati critici derivanti da cambiamenti fisiologici correlati alla malattia. Il ceftolozano è un analogo strutturale della ceftazidima, condivide proprietà PK simili della ceftazidima e di altri beta-lattamici, con una breve emivita di circa 2 ore, distribuzione nel fluido extracellulare ed eliminazione renale predominante, che lo rendono vulnerabile alle malattie- alterazioni farmacocinetiche correlate nei malati critici.

L'esposizione inappropriata agli antibiotici in terapia intensiva può anche insorgere a causa dell'uso di terapie extracorporee come la terapia renale sostitutiva continua (CRRT). Molti antibiotici beta-lattamici condividono proprietà fisico-chimiche e farmacocinetiche simili al ceftolozano e vengono eliminati in modo efficiente dalle macchine CRRT. Tuttavia, l'entità della clearance totale del farmaco durante la CRRT è variabile non solo a causa delle diverse modalità e impostazioni operative nelle diverse istituzioni, ma anche a causa della variabile clearance renale residua associata al grado di compromissione renale. Le tradizionali considerazioni sul dosaggio nei pazienti sottoposti a CRRT si concentrano principalmente sulla nozione di insufficienza renale e generalmente considerano basse dosi senza tenere in adeguata considerazione la possibilmente elevata clearance extracorporea, rischiando quindi di sottodosare. In modo simile, le informazioni sul prodotto per ceftolozano-tazobactam o le informazioni per il prescrittore della Food and Drug Administration (FDA) degli Stati Uniti raccomandano una dose dieci volte inferiore al normale per l'uso durante la terapia renale sostitutiva (dose di mantenimento di 150 mg rispetto a 1,5 g in quelli con funzionalità renale normale). Tuttavia, ad oggi sono disponibili dati limitati da studi clinici durante la CRRT in pazienti in terapia intensiva per confermare se una dose così bassa fornisca un'adeguata esposizione agli antibiotici. Gli insegnamenti tratti da studi su altri beta-lattamici suggeriscono che il ceftolozano può essere soggetto a clearance estesa ma variabile durante la CRRT. È quindi essenziale descrivere l'adeguatezza del dosaggio nei pazienti che ricevono CRRT, dato questo fatto e dato che diversi fattori fisiopatologici aggiuntivi influenzano la PK e la PD degli antibiotici anche in assenza di circuiti extracorporei.

Questo studio osservazionale prospettico descriverà, in primo luogo, la farmacocinetica di ceftolozano-tazobactam nei pazienti in terapia intensiva che non ricevono CRRT e, in secondo luogo, l'influenza della CRRT sulla farmacocinetica e sui requisiti di dosaggio di ceftolozano-tazobactam nei pazienti critici. Questo studio genererà nuovi dati farmacocinetici nei pazienti in terapia intensiva che descrivono l'esposizione a ceftolozano-tazobactam dal regime di dosaggio raccomandato, consentendo così la valutazione della sua adeguatezza e/o la definizione del dosaggio appropriato. Inoltre, fornirà informazioni preziose sulle esigenze di dosaggio alterate dei pazienti che ricevono CRRT per consentirne l'uso in tali pazienti attraverso la previsione di eventuali correzioni del dosaggio necessarie per tenere conto dell'effetto dovuto della CRRT.