En observationsfarmakokinetisk studie av Ceftolozane-Tazobactam på intensivvårdsavdelningen hos patienter med och utan CRRT (CT-PK)

Ceftolozane-tazobactam har nyligen dykt upp som ett mycket värdefullt alternativ för hantering av allvarliga gramnegativa infektioner inklusive de som orsakas av multi-drug resistenta (MDR) organismer, vilket visar överlägsen antibakteriell aktivitet mot de patogener som oftast orsakar allvarlig infektion hos kritiskt sjuka, såsom Pseudomonas aeruginosa och Enterobacteriaceae spp, jämfört med andra vanligt använda betalaktamantibiotika.

Även om den fortsatta minskningen av patogenkänsligheten för vanliga antibiotika på intensivvårdsavdelningar kan vara multifaktoriell, är det potentiella bidraget från olämplig antibiotikaexponering utan tvekan mycket betydande. Flera kliniska studier har rapporterat subterapeutiska antibiotikakoncentrationer hos intensivvårdspatienter över olika antibiotikaklasser, med konventionella doseringsregimer. Detta beror på markanta förändringar i farmakokinetiken (PK) och farmakodynamiken (PD) hos antibiotika hos kritiskt sjuka till följd av sjukdomsrelaterade fysiologiska förändringar. Ceftolozane är en strukturell analog till ceftazidim och delar liknande farmakokinetiska egenskaper som ceftazidim och andra betalaktamer, med en kort halveringstid på cirka 2 timmar, distribution till extracellulär vätska och dominerande renal eliminering, vilket alla gör det känsligt för sjukdomar. relaterade PK-förändringar hos kritiskt sjuka.

Olämplig antibiotikaexponering på intensivvårdsavdelningen kan också uppstå på grund av användning av extrakorporeala terapier såsom kontinuerlig njurersättningsterapi (CRRT). Många betalaktamantibiotika delar liknande fysikalisk-kemiska och farmakokinetiska egenskaper som ceftolozane och rensas effektivt av CRRT-maskiner. Omfattningen av totalt läkemedelsclearance under CRRT varierar inte bara på grund av de olika modaliteterna och operativa inställningarna mellan olika institutioner, utan också på grund av det variabla återstående njurclearance som är förknippat med graden av njurfunktionsnedsättning. De traditionella doseringsövervägandena hos patienter som genomgår CRRT fokuserar främst på begreppet nedsatt njurfunktion och överväger generellt låga doser utan att ta hänsyn till den eventuellt höga extrakorporeala clearancen och därmed riskera under dosering. På liknande sätt rekommenderar produktinformationen för ceftolozane-tazobactam eller förskrivarens information från United States Food and Drug Administration (FDA), en tio gånger lägre dos än normalt för användning under njurersättningsterapi (underhållsdos på 150 mg jämfört med 1,5 g hos de med normal njurfunktion). Hittills finns dock begränsade data från kliniska studier under CRRT på intensivvårdspatienter för att bekräfta om en så låg dos ger lämplig antibiotikaexponering. Lärdomar från studier på andra betalaktamer tyder på att ceftolozan kan vara föremål för omfattande men varierande clearance under CRRT. Det är därför viktigt att beskriva lämpligheten av dosering hos patienter som får CRRT, med tanke på detta faktum och att flera ytterligare patofysiologiska faktorer påverkar PK och PD för antibiotika även i frånvaro av extrakorporeala kretsar.

Denna prospektiva observationsstudie kommer för det första att beskriva PK för ceftolozane-tazobactam hos intensivvårdspatienter som inte får CRRT, och för det andra, påverkan av CRRT på PK och doseringskraven för ceftolozane-tazobactam hos kritiskt sjuka patienter. Denna studie kommer att generera nya farmakokinetiska data på intensivvårdspatienter som beskriver exponeringen för ceftolozane-tazobactam från den rekommenderade doseringsregimen, vilket gör det möjligt att bedöma dess tillräcklighet och/eller definiera lämplig dosering. Vidare kommer det att ge ovärderlig insikt i de förändrade doseringsbehoven hos patienter som får CRRT för att möjliggöra dess användning hos sådana patienter genom att förutsäga eventuella nödvändiga doskorrigeringar för att ta hänsyn till effekten av CRRT.