En observationel farmakokinetisk undersøgelse af Ceftolozane-Tazobactam på intensivafdeling hos patienter med og uden CRRT (CT-PK)

Ceftolozane-tazobactam er for nylig dukket op som en meget værdifuld mulighed for håndtering af alvorlige gramnegative infektioner, herunder dem, der er forårsaget af multi-drug resistente (MDR) organismer, som viser overlegen antibakteriel aktivitet mod de patogener, der oftest forårsager alvorlig infektion hos kritisk syge, såsom Pseudomonas aeruginosa og Enterobacteriaceae spp, sammenlignet med andre almindeligt anvendte beta-lactam-antibiotika.

Selvom den fortsatte reduktion i patogenfølsomheden over for almindeligt anvendte antibiotika på intensivafdelinger kan være multifaktoriel, er det potentielle bidrag fra uhensigtsmæssig antibiotikaeksponering uden tvivl meget betydeligt. Adskillige kliniske undersøgelser har rapporteret subterapeutiske antibiotikakoncentrationer hos ICU-patienter på tværs af forskellige antibiotikaklasser med konventionelle doseringsregimer. Dette skyldes markante ændringer i antibiotikas farmakokinetik (PK) og farmakodynamik (PD) hos kritisk syge som følge af sygdomsrelaterede fysiologiske ændringer. Ceftolozane, som er en strukturel analog af ceftazidim, har lignende farmakokinetiske egenskaber som ceftazidim og andre beta-lactamer med en kort halveringstid på ca. 2 timer, distribution til ekstracellulær væske og overvejende renal elimination, som alle gør det sårbart over for sygdom relaterede PK-ændringer hos kritisk syge.

Uhensigtsmæssig eksponering af antibiotika på intensivafdelingen kan også opstå på grund af brug af ekstrakorporale terapier såsom kontinuerlig nyreudskiftningsterapi (CRRT). Mange beta-lactam-antibiotika deler lignende fysisk-kemiske og farmakokinetiske egenskaber med ceftolozane og renses effektivt af CRRT-maskiner. Omfanget af total lægemiddelclearance under CRRT varierer ikke kun på grund af de forskellige modaliteter og operationelle indstillinger på tværs af forskellige institutioner, men også på grund af den variable resterende renal clearance forbundet med graden af ​​nedsat nyrefunktion. De traditionelle doseringsovervejelser hos patienter, der gennemgår CRRT, fokuserer hovedsageligt på begrebet nyreinsufficiens og overvejer generelt lave doser uden at tage passende hensyn til den muligvis høje ekstrakorporale clearance og dermed risikere under dosering. På lignende måde anbefaler produktinformationen for ceftolozane-tazobactam eller den ordinerende læges information fra United States Food and Drug Administration (FDA) en ti gange lavere dosis end normalt til brug under nyreudskiftningsterapi (vedligeholdelsesdosis på 150 mg versus 1,5 g hos dem med normal nyrefunktion). Til dato er der dog begrænsede data fra kliniske undersøgelser under CRRT hos ICU-patienter for at bekræfte, om en så lav dosis giver passende antibiotikaeksponering. Erfaringer fra undersøgelser af andre beta-lactamer tyder på, at ceftolozan kan være genstand for omfattende, men varierende clearance under CRRT. Det er derfor vigtigt at beskrive tilstrækkeligheden af ​​dosering til patienter, der får CRRT, i betragtning af dette faktum, og at flere yderligere patofysiologiske faktorer påvirker PK og PD af antibiotika, selv i fravær af ekstrakorporale kredsløb.

Denne prospektive observationelle undersøgelse vil for det første beskrive PK af ceftolozane-tazobactam hos ICU-patienter, der ikke får CRRT, og for det andet CRRTs indflydelse på PK og doseringsbehov af ceftolozane-tazobactam hos kritisk syge patienter. Denne undersøgelse vil generere nye farmakokinetiske data hos ICU-patienter, der beskriver eksponeringen for ceftolozane-tazobactam fra det anbefalede doseringsregime, og derved muliggøre vurdering af dets tilstrækkelighed og/eller definere passende dosering. Ydermere vil det give uvurderlig indsigt i de ændrede doseringsbehov hos patienter, der modtager CRRT, for at muliggøre dets brug hos sådanne patienter gennem forudsigelse af eventuelle nødvendige dosiskorrektioner for at tage højde for den behørige effekt af CRRT.