Um Estudo Observacional Farmacocinético de Ceftolozane-Tazobactam em Unidade de Terapia Intensiva em Pacientes com e Sem CRRT (CT-PK)

Ceftolozane-tazobactam surgiu recentemente como uma opção altamente valiosa para o tratamento de infecções graves por Gram-negativos, incluindo aquelas causadas por organismos multirresistentes (MDR), demonstrando atividade antibacteriana superior contra os patógenos que mais frequentemente causam infecções graves em pacientes gravemente doentes, como Pseudomonas aeruginosa e Enterobacteriaceae spp, quando comparados com outros antibióticos beta-lactâmicos comumente usados.

Embora a redução contínua na suscetibilidade do patógeno aos antibióticos comumente usados ​​em UTIs possa ser multifatorial, a contribuição potencial da exposição inadequada a antibióticos é, sem dúvida, muito significativa. Numerosos estudos clínicos relataram concentrações subterapêuticas de antibióticos em pacientes de UTI em diferentes classes de antibióticos, com regimes de dosagem convencionais. Isso se deve a mudanças marcantes na farmacocinética (PK) e na farmacodinâmica (PD) dos antibióticos em pacientes críticos decorrentes de alterações fisiológicas relacionadas à doença. Ceftolozane sendo um análogo estrutural da ceftazidima, compartilha propriedades farmacocinéticas semelhantes da ceftazidima e de outros beta-lactâmicos, com uma meia-vida curta de cerca de 2 horas, distribuição no líquido extracelular e eliminação renal predominante, o que o torna vulnerável a doenças. alterações farmacocinéticas relacionadas em pacientes críticos.

A exposição inapropriada a antibióticos na UTI também pode surgir devido ao uso de terapias extracorpóreas, como a terapia renal substitutiva contínua (CRRT). Muitos antibióticos beta-lactâmicos compartilham propriedades físico-químicas e farmacocinéticas semelhantes com o ceftolozane e são eficientemente eliminados por máquinas CRRT. No entanto, a extensão da depuração total da droga durante CRRT é variável não apenas devido às diferentes modalidades e configurações operacionais em diferentes instituições, mas também devido à variável depuração renal residual associada ao grau de insuficiência renal. As considerações tradicionais de dosagem em pacientes submetidos a CRRT concentram-se principalmente na noção de insuficiência renal e geralmente consideram doses baixas sem levar em consideração a possível alta depuração extracorpórea e, portanto, arriscam subdosagem. De maneira semelhante, as informações do produto para ceftolozane-tazobactam ou as informações do prescritor pela Food and Drug Administration (FDA) dos Estados Unidos recomendam uma dose dez vezes menor do que a normal para uso durante a terapia renal substitutiva (dose de manutenção de 150 mg versus 1,5g naqueles com função renal normal). No entanto, até o momento, há dados limitados de estudos clínicos durante CRRT em pacientes de UTI para confirmar se uma dose tão baixa fornece exposição adequada ao antibiótico. Lições de estudos com outros beta-lactâmicos sugerem que ceftolozane pode estar sujeito a depuração extensa, mas variável, durante CRRT. É, portanto, essencial descrever a adequação da dosagem em pacientes que recebem CRRT, dado esse fato e vários fatores fisiopatológicos adicionais afetam a farmacocinética e a DP dos antibióticos mesmo na ausência de circuitos extracorpóreos.

Este estudo observacional prospectivo descreverá, em primeiro lugar, a farmacocinética de ceftolozane-tazobactam em pacientes de UTI que não estão recebendo CRRT e, em segundo lugar, a influência de CRRT na farmacocinética e nos requisitos de dosagem de ceftolozane-tazobactam em pacientes criticamente enfermos. Este estudo gerará novos dados de farmacocinética em pacientes de UTI, descrevendo a exposição a ceftolozane-tazobactam do regime de dosagem recomendado, permitindo assim a avaliação de sua adequação e/ou a definição de dosagem apropriada. Além disso, fornecerá informações valiosas sobre as necessidades de dosagem alteradas de pacientes que recebem CRRT para permitir seu uso em tais pacientes por meio da previsão de quaisquer correções de dosagem necessárias para explicar o devido efeito da CRRT.