Een observationeel farmacokinetisch onderzoek van ceftolozaan-tazobactam op de intensive care bij patiënten met en zonder CRRT (CT-PK)

Ceftolozaan-tazobactam is onlangs naar voren gekomen als een zeer waardevolle optie voor de behandeling van ernstige Gram-negatieve infecties, waaronder die veroorzaakt door multiresistente (MDR) organismen, die superieure antibacteriële activiteit aantonen tegen de ziekteverwekkers die het vaakst ernstige infecties veroorzaken bij ernstig zieken, zoals Pseudomonas aeruginosa en Enterobacteriaceae spp, in vergelijking met andere veelgebruikte bèta-lactam-antibiotica.

Hoewel de voortdurende vermindering van de gevoeligheid van pathogenen voor veelgebruikte antibiotica op IC's multifactorieel kan zijn, is de potentiële bijdrage van ongepaste blootstelling aan antibiotica ongetwijfeld zeer significant. Talrijke klinische onderzoeken hebben subtherapeutische antibioticaconcentraties gemeld bij IC-patiënten in verschillende antibioticaklassen, met conventionele doseringsregimes. Dit is het gevolg van opvallende veranderingen in de farmacokinetiek (PK) en farmacodynamiek (PD) van antibiotica bij ernstig zieke patiënten als gevolg van ziektegerelateerde fysiologische veranderingen. Omdat ceftolozaan een structureel analoog is van ceftazidim, deelt het vergelijkbare farmacokinetische eigenschappen van ceftazidim en andere bètalactams, met een korte halfwaardetijd van ongeveer 2 uur, distributie in extracellulaire vloeistof en overheersende renale eliminatie, die het allemaal kwetsbaar maken voor ziekte. gerelateerde PK-veranderingen bij ernstig zieken.

Ongepaste blootstelling aan antibiotica op de IC kan ook ontstaan ​​door het gebruik van extracorporale therapieën zoals continue nierfunctievervangende therapie (CRRT). Veel bèta-lactam-antibiotica delen vergelijkbare fysisch-chemische en PK-eigenschappen met ceftolozaan en worden efficiënt geklaard door CRRT-machines. De mate van totale geneesmiddelklaring tijdens CRRT is echter variabel, niet alleen vanwege de verschillende modaliteiten en operationele instellingen in verschillende instellingen, maar ook vanwege de variabele resterende nierklaring die verband houdt met de mate van nierfunctiestoornis. De traditionele doseringsoverwegingen bij patiënten die CRRT ondergaan, zijn voornamelijk gericht op de notie van nierinsufficiëntie en overwegen over het algemeen lage doses zonder voldoende rekening te houden met de mogelijk hoge extracorporale klaring, en dus het risico van onderdosering. Op vergelijkbare wijze beveelt de productinformatie voor ceftolozaan-tazobactam of de voorschrijversinformatie van de Amerikaanse Food and Drug Administration (FDA) een tienmaal lagere dan normale dosis aan voor gebruik tijdens nierfunctievervangende therapie (onderhoudsdosis van 150 mg versus 1,5 g bij mensen met een normale nierfunctie). Tot op heden zijn er echter beperkte gegevens uit klinische onderzoeken tijdens CRRT bij IC-patiënten om te bevestigen of een dergelijke lage dosis een geschikte blootstelling aan antibiotica oplevert. Lessen uit onderzoeken naar andere bètalactams suggereren dat ceftolozaan onderworpen kan zijn aan uitgebreide maar variabele klaring tijdens CRRT. Het is daarom van essentieel belang om de adequaatheid van de dosering te beschrijven bij patiënten die CRRT krijgen, gezien dat feit en omdat verschillende bijkomende pathofysiologische factoren de PK en PD van antibiotica beïnvloeden, zelfs bij afwezigheid van extracorporale circuits.

Deze prospectieve observationele studie zal ten eerste de farmacokinetiek van ceftolozaan-tazobactam beschrijven bij IC-patiënten die geen CRRT krijgen, en ten tweede de invloed van CRRT op de farmacokinetiek en doseringsvereisten van ceftolozaan-tazobactam bij ernstig zieke patiënten. Deze studie zal nieuwe farmacokinetische gegevens genereren bij IC-patiënten die de blootstelling aan ceftolozaan-tazobactam van het aanbevolen doseringsregime beschrijven, waardoor de geschiktheid ervan kan worden beoordeeld en/of de juiste dosering kan worden bepaald. Verder zal het inzicht van onschatbare waarde verschaffen in de gewijzigde doseringsbehoeften van patiënten die CRRT krijgen om het gebruik ervan bij dergelijke patiënten mogelijk te maken door voorspelling van eventuele noodzakelijke doseringscorrecties om rekening te houden met het gepaste effect van CRRT.