Rivaroxaban eller Aspirin for biologisk aortaprotese

Bakgrunn

Studien er en sammenligning av aspirin og rivaroksaban for postoperativ behandling etter biologisk aortaklafferstatning.

Vitenskapelige retningslinjer har gjennom årene anbefalt antikoagulasjon eller aspirin etter kirurgisk utskifting av aortaklaffen med en protese. Det finnes ingen ordentlige randomiserte studier. Rivaroxaban er et antikoagulant godkjent for flere indikasjoner. Etterforskerne gjennomfører en studie for å sammenligne Aspirin versus Rivaroxaban for forebygging av trombose i løpet av 6 måneder etter aortaklafferstatning med en biologisk protese.

Som en delstudie utføres CT-skanning for en undergruppe av pasienter for å oppdage delvis immobiliserte klaffer på grunn av trombose.

Forsøksmedisiner Utprøvingsmedisinene er 100 mg aspirin daglig eller 10 mg Rivaroxaban daglig. Pasientene får enten 180 tabletter à 10 mg rivaroksaban eller 180 tabletter à 100 mg aspirin.

Metodikk

Denne studien er planlagt som en multisenter, randomisert, åpen, parallell gruppestudie. Pasienter tildeles aspirin eller rivaroksaban som skal behandles i 6 måneder. Behandling etter denne perioden er ikke prøvedrevet og overlatt til etterforskerens skjønn. Som angitt nedenfor er studien planlagt å inkludere 1000 pasienter. Styringsgruppen kan vurdere rekrutteringsraten og den samlede hendelsesraten (blindet av behandling) og kan øke utvalgsstørrelsen til opptil 2000 pasienter. Et annet viktig aspekt ved denne studien er at oppfølgingen i hovedsak skjer via registre. Dette er en pasientgruppe som i alle tilfeller vil få behandling tilsvarende den som er testet i forsøket og hvor det er systematisk oppfølging i kardiologiske klinikker. Derfor holdes systematisk oppfølging kun i regi av forsøket på et minimum, og det meste av informasjon under oppfølgingen hentes fra registre.

Randomisering For alle pasienter som har gitt informert samtykke, fylles det ut et nettbasert journalskjema med demografiske data, data om hjertesykdom, komorbiditet, medisinering og tidspunkt for studiestart.

Randomisering utføres av en datastyrt algoritme med varierende blokkstørrelse og stratifisering etter driftssenter. Den spesifikke behandlingen av hver pasient er åpen og leveres av datamaskinen når pasientene er randomisert.

Pasienter anses som registrert i studien når de har signert det informerte samtykket. Alle pasienter som har signert samtykket vil bli redegjort for når studien rapporteres. Når det gjelder den primære intensjonen om å behandle analyse, er pasienter en del av denne analysen når de tar den første tabletten av enten aspirin eller rivaroksaban. En analyse som inkluderer alle pasienter som har gitt informert samtykke vil være en sensitivitetsanalyse. Tidligste tidspunkt for studiestart er postoperativt etter fjerning av midlertidige pacemakerelektroder. Dette forventes å være noen dager etter operasjonen. Studien kan starte opptil 2 uker senere når antikoagulasjon i mellomperioden kun har vært lavmolekylært heparin og/eller aspirin.

Oppfølging Studiepersonell kontakter pasienter etter 3 og 6 måneder per telefon for å sikre etterlevelse og for å få rapporter om hendelser inkludert bivirkninger.

Studieslutt Studiet avsluttes etter 6 måneder. Siste kontakt til studiepersonell er per telefon. Det er ingen retningslinjer som indikerer at ytterligere antikoagulasjon skal være nødvendig for disse pasientene som anvist av ventiloperasjonen, og det er ingen anbefalt videre behandling av pasientene eller videre oppfølging med direkte kontroll. Oppfølging i registre vil fortsette etter studieslutt.

Det er en forhåndsplanlagt analyse av utfall etter behandlingstildeling ved 2 år.

statistiske analyser

Den primære sammenligningen er en log-rank test av tid til valgt utfall. Støttende analyser vil bruke Cox proporsjonale faremodeller. For en analyse av overlegenhet for begge medikamentene vil en 2-sidig p-verdi på 0,05 bli brukt. Konklusjonen om overlegenhet er basert på hovedendepunktet.

En statistisk analyseplan vil bli utarbeidet før studieavslutning. Hovedanalysene vil bli gjort etter intention to treat-prinsippet hvor alle pasienter som har tatt minst én tablett skal undersøkes i hovedanalysen.

I tillegg vil det bli gjort analyser der pasienter blir sensurert når de slutter med studiemedisin.

Eksempelstørrelse:

Tilgang til landsdekkende registrerte ble ansatt. Totalt ble 2345 pasienter behandlet med aspirin og 4509 behandlet med warfarin etter operasjonen identifisert. Analyse ble utført mellom 30 dager og 180 dager for å unngå betingelser for fremtiden. Det skal bemerkes at denne prosedyren mest sannsynlig undervurderer kraften til studien. 30-180 dagers primærhendelsesrate i aspiringruppen var 7,5 % og hendelsesraten i warfaringruppen var 3,2 %. Basert på disse observasjonene ble CPOWER-funksjonen til R-HMisc-pakken brukt til å beregne en effekt på 81 % basert på 500 simuleringer.

Sikkerhetsstyring Et datasikkerhets- og overvåkingsråd med statistisk, kardiologisk og kirurgisk ekspertise vil følge studien. Det er ikke planlagt formelle foreløpige analyser. Denne komiteen er sammensatt av medlemmer ellers uavhengig av studien. De kan anbefale styringsgruppen å avbryte studien, men det er den eneste instansen som i løpet av studien mottok ublindede resultater gruppert etter behandling.

Når det gjelder den enkelte pasient, kan utrederen avbryte studiebehandlingen hvis blødning observeres eller på annen måte er indisert. Det er ingen prøvespesifikke regler for hvordan man skal håndtere bivirkninger under forsøket.

CT-substudie En CT-substudie på 580 pasienter vil bli utført for å undersøke effekten av postprosedyremessig medisinsk regime på brosjyrebevegelse i aortabioprotesen. Disse pasientene følger det normale studieforløpet og får videre utført en CT-skanning av aortaklaffen etter 3 og 12 måneder. Pasienter inviteres fortløpende til denne delstudien inntil den nødvendige prøvestørrelsen er oppfylt.

Primært endepunkt • Andelen pasienter med minst ett protesevedlegg med >50 % bevegelsesreduksjon, vurdert ved hjerte-4DCT-skanning (totalt N = 580).

Sekundære endepunkter • Andelen protetiske brosjyrer med >50 % bevegelsesreduksjon vurdert ved hjerte-4DCTscan (totalt N = 1740). • Andelen pasienter med minst ett protesevedlegg med fortykkelse vurdert ved hjerte-4DCT-skanning (totalt N = 580). • Andelen proteseblader med fortykning vurdert ved hjerte-4DCT-skanning (totalt N = 1740). • Aorta transvalvulær gjennomsnittlig trykkgradient og effektivt åpningsområde (cm2) som bestemt ved transthorax ekkokardiografi. • Funksjonell NYHA-klasse. • Død, første tromboemboliske hendelse (DTE) og sikkerhetsendepunkter vil bli vurdert i hovedstudien og analysert i CT-substudien med hensyn til forekomst av abnormiteter i pakningsvedlegget.

Definisjoner • Brosjyrefortykning: Hypodempende fortykning av brosjyren eller fokal hypoattenuerende abnormitet festet til brosjyren eller diffus fortykning av klaffeklaffen som kan identifiseres på minst to rekonstruerte plan (typisk dobbeltskrå aksiale og multiplanre omformaterte rekonstruksjoner). • Redusert bevegelse: Redusert systolisk brosjyreavvik er klassifisert som: (I) normal, (II) lett redusert (<50%), (III) moderat til alvorlig redusert (>50%) og (IV) immobil. Redusert systolisk brosjyreekskursjon anses som betydelig når den er > 50 % eller immobil. Kvantitativ vurdering av brosjyrens bevegelse utføres med en blodbassenginversjonsvolum gjengitt cine-rekonstruksjon gjennom hele hjertesyklusen ved å evaluere de bioprotetiske brosjyrene.

Det primære endepunktet med redusert bioprotesebevegelse i aorta er forventet å forekomme hos omtrent 10 % av pasientene.(15) Like mange pasienter er berettiget i begge behandlingsgruppene. En 65 % reduksjon under rivaroksaban av primært endepunkt krever inkludering av 580 pasienter for å demonstrere overlegenhet. Tatt i betraktning et estimert tap ved oppfølging av 18 % av pasientene, vil den totale prøvestørrelsen (N) som trengs for å demonstrere overlegenhet være 580 randomiserte pasienter. Det primære endepunktet vil bli analysert med en eksakt Fisher-test eller en Χ2-test, etter behov. Understøttende analyser vil inkludere logistisk regresjon med inkludering av kovariater.

Prøvestørrelsesberegning (Power 0,8, Alpha 0,05)

• Sannsynlighet for hendelse i gruppe A: 0,10 • Sannsynlighet for hendelse i gruppe B: 0,035 • Andel utvalg i gruppe A: 0,50 • Evaluerbare emner som trengs i gruppe A: 238 • Frafall: 0,18
• N = 580

Estimering av frafallsrate • Et 10 % tap ved oppfølging eller død etter 3 måneder forventes i denne eldre pasientpopulasjonen. • Om ca. I 8 % av tilfellene kan det forventes en inkonklusive hjerte-4DCT.

Koordineringssenter Rigshospitalet - Universitetssykehuset, København, Danmark