Aspirin som en forbehandling for trening ved multippel sklerose

Trening er gunstig for personer med MS. Trening har mange fordeler for personer med multippel sklerose (MS), inkludert økt muskelstyrke, bedre balanse, redusert tretthet, redusert depresjon, forbedret hukommelse og forbedret livskvalitet. I tillegg til kliniske forbedringer er det direkte og indirekte nevrale bevis for gunstige effekter av trening ved MS. For eksempel har arbeid i den eksperimentelle autoimmune encefalopati (EAE) dyremodellen av MS vist at trening beskytter mot demyelinisering, øker hjerneavledet nevrotrofisk faktor (BDNF) og reduserer myelinskader og aksonal skade. I samsvar med pre-klinisk forskning har MS-arbeid hos mennesker vist økt BDNF og reduksjon i pro-inflammatoriske sirkulerende cytokiner (dvs. IL-22) hos de som trente i 24 uker sammenlignet med de som opprettholdt en stillesittende livsstil over samme tidsperiode. . I foreløpig MS-arbeid fra vår gruppe, resulterte 12 uker med aerob trening i økt hippocampusvolum og hippocampus funksjonell tilkobling. Trening vurderes som en kandidat sykdomsmodifiserende behandling. Trening er imidlertid bare fordelaktig hvis folk gjør det. Til tross for overvekt av bevis for treningens helsebringende effekter, blir mange MS-pasienter avskrekket av overoppheting og utmattelse forårsaket av trening. Og selv om det er gode bevis for den langsiktige sikkerhetsprofilen til trening ved MS, blir mange pasienter satt ut av kortvarige ubehag, til tross for at de er fysisk i stand til å trene.

Trening forårsaker overoppheting hos personer med MS. Hos friske mennesker utløser trening konvertering av metabolsk til mekanisk energi, noe som resulterer i frigjøring av omtrent 30-70 % av den totale energien som varme, noe som forårsaker en økning i kjernekroppstemperaturen. Når kjernekroppstemperaturen øker, forverres treningsytelsen. Trening hos personer med MS øker også kroppstemperaturen, og varmerelaterte MS-symptomer øker etter trening. Dette samsvarer med Uhthoffs fenomen: den velkjente skadelige virkningen av varmeeksponering og trening for personer med MS. Etterforskerne la nylig til en viktig brikke til dette puslespillet, og rapporterte for aller første gang at personer med relapsing-remitting MS (RRMS) har forhøyet kroppstemperatur selv før de ble utsatt for varme eller trening (dvs. i hvile) i forhold til friske kontroller. Viktigere er at denne økningen i kroppstemperatur er klinisk meningsfull ettersom varmere hvilende kroppstemperatur er knyttet til verre tretthet hos pasienter med RRMS. Ikke bare representerer dette funnet et paradigmeskifte i konseptualiseringen av varmefølsomhet/varmeeksponering hos personer med MS, men det fremhever den ekstra belastningen av treningsindusert varme for folk som allerede er varmere før treningen begynner. Trening øker kroppstemperaturen hos alle; Imidlertid ble det nylig rapportert at bare for personer med MS (sammenlignet med friske kontroller) er treningsindusert økning i kroppstemperatur knyttet til utmattelse. Forhøyet kroppstemperatur i hvile hos personer med RRMS kan være en sentral årsak til dette, og kan også peke på avkjøling som en effektiv behandling.

Avkjølende behandlinger er effektive for personer med MS. Forhøyet kroppstemperatur og dens kobling til verre tretthet hos RRMS-pasienter stemmer overens med positive resultater fra flere ikke-treningsstudier av kjølebehandlinger for å redusere tretthet hos MS-pasienter, hvorav ingen vurderte eller målrettet endogent forhøyet kroppstemperatur. På linje med dette er bevis som viser at kjølebehandlinger gitt til MS-pasienter før eller under trening forbedrer ytelsen og reduserer utmattelse. For eksempel, i en studie, brukte ti MS-pasienter et håndkjølekammer mens de gikk på en tredemølle: forsøkspersonene holdt en hånd i den lufttette enheten, et stivt kammer hengt opp i en strikk fra over tredemøllen under treningen. Nedkjøling resulterte i 33 % økt treningsvarighet hos MS-pasientene som holdt hånden i kammeret. Disse funnene støtter en gunstig effekt av avkjøling under trening, selv om disse metodene kan være vanskelige å replikere/standardisere og implementere klinisk. I annet arbeid ble forkjøling av hele kroppen med kjølevest og caps brukt for å redusere opplevd anstrengelse under trening. Enda en metode for avkjøling via nedsenking i et kaldt vannbad før trening ble funnet å redusere opplevd anstrengelse under trening. Ved hjelp av en mekanisme forklarte Marino varme-tretthetskoblingen i MS ved å foreslå varmereaksjonsblokkering av aksjonspotensialer i demyeliniserte nevroner (dvs. frekvensavhengig ledningsblokk), og la merke til at når demyelinisering er til stede, er det bare en liten økning i temperaturen (f. , mengden indusert av trening) er nødvendig for å fullstendig blokkere aksjonspotensialer. Dette er i samsvar med seminalt arbeid i det gigantiske blekksprutaksonet som demonstrerer forstyrrelse av aksjonspotensialer i nærvær av små, inkrementelle økninger i eksogen varme, noe som til slutt resulterer i reversibel 'varmeblokk' (stopp av nevronal ledning). En oppmuntrende observasjon var at alle effekter av oppvarming var fullstendig reversible i denne eksperimentelle modellen.

Avkjøling under trening er en effektiv behandling for personer med RRMS. Samlet sett støtter bevisene kjølebehandlinger som et effektivt middel for å forbedre treningsytelsen hos pasienter med MS, selv om spesielt ingen tidligere treningsstudier i MS har vurdert økt kjernetemperatur i hvile. Merk at funnet av forhøyet kroppstemperatur var spesifikt for RRMS; tidligere treningsavkjølingsstudier begrenset ikke deres utvalgskriterier til den tilbakefallende-remitterende fenotypen. Ved å gjøre det i det nåværende forslaget forventer etterforskerne å avsløre en større effekt av kjøling siden MS-pasienter med relapsing-remitterende MS-pasienter med forhøyet kroppstemperatur i hvile har størst sannsynlighet for å oppleve treningsindusert tretthet (og derfor har størst behov for effektiv kjølebehandling). ). Tidligere metoder for eksperimentell kjøling er tungvint (f.eks. avkjøling av plagg, nedsenking i et kjølig bad før trening, innføring av en hånd i et vakuumkjølekammer under trening), og begrenser dermed replikering og standardisering for forskningsbruk, og begrenser praktisk bruk for klinisk bruk . Her foreslår etterforskerne å teste effektiviteten til et oralt febernedsettende middel tatt før trening (dvs. administrert 1 time før trening for å nå maksimal serumkonsentrasjon). Arbeid hos friske voksne har vist at febernedsettende administrering før trening reduserer kroppstemperaturen under anstrengende trening i varme omgivelser, og forbedrer ytelsen (dvs. øker tiden til utmattelse). Aspirin (acetylsalisylsyre, ASA) har blitt valgt, siden det er vist å effektivt redusere tretthet i tidligere forsøk uten trening ved MS (ingen av dem betraktet aspirins antipyretiske virkningsmekanisme som nøkkelfaktoren for behandlingseffektivitet).