Aspirin som en förbehandling för träning vid multipel skleros

Träning är fördelaktigt för personer med MS. Träning har många fördelar för personer med multipel skleros (MS), inklusive ökad muskelstyrka, förbättrad balans, minskad trötthet, minskad depression, förbättrat minne och förbättrad livskvalitet. Förutom kliniska förbättringar finns det direkta och indirekta neurala bevis för positiva effekter av träning vid MS. Till exempel har arbete i den experimentella autoimmun encefalopati (EAE) djurmodellen av MS visat att träning skyddar mot demyelinisering, ökar hjärnhärledd neurotrofisk faktor (BDNF) och minskar myelinskada och axonala skador. I enlighet med preklinisk forskning har MS-arbete hos människor visat ökad BDNF och minskning av pro-inflammatoriska cirkulerande cytokiner (d.v.s. IL-22) hos dem som tränat i 24 veckor jämfört med de som upprätthöll en stillasittande livsstil under samma tidsperiod. . I preliminärt MS-arbete från vår grupp resulterade 12 veckors aerob träning i ökad hippocampus volym och hippocampus funktionella anslutningar. Träning övervägs som en kandidat för sjukdomsmodifierande behandling. Men träning är bara fördelaktigt om människor gör det. Trots övervägande bevis för träningens gynnsamma effekter, avskräcks många MS-patienter av överhettning och utmattning till följd av träning. Och även om det finns goda bevis för den långsiktiga säkerhetsprofilen för träning vid MS, avskräcks många patienter av kortvariga obehag, trots att de är fysiskt kapabla att träna.

Träning orsakar överhettning hos personer med MS. Hos friska människor utlöser träning omvandlingen av metabolisk till mekanisk energi, vilket resulterar i att cirka 30-70 % av den totala energin frigörs som värme, vilket orsakar en ökning av kroppstemperaturen. När kroppstemperaturen ökar försämras träningsprestanda. Träning hos personer med MS höjer också kroppstemperaturen, och värmerelaterade MS-symtom ökar efter träning. Detta överensstämmer med Uhthoffs fenomen: den välkända skadliga effekten av värmeexponering och träning för personer med MS. Utredarna lade nyligen till en viktig bit till detta pussel och rapporterade för allra första gången att personer med skov-remitterande MS (RRMS) har förhöjd kroppstemperatur även innan de utsätts för värme eller tränar (dvs i vila) i förhållande till friska kontroller. Viktigt är att denna höjning av kroppstemperaturen är kliniskt betydelsefull eftersom varmare vilotemperatur är kopplad till värre trötthet hos patienter med RRMS. Detta fynd representerar inte bara ett paradigmskifte i konceptualiseringen av värmekänslighet/värmeexponering hos personer med MS, men det belyser den extra bördan av träningsinducerad värme för personer som redan är varmare innan träningen börjar. Träning ökar kroppstemperaturen hos alla; men det rapporterades nyligen att endast för personer med MS (jämfört med friska kontroller) är träningsinducerad ökning av kroppstemperaturen kopplad till utmattning. Förhöjd kroppstemperatur i vila hos personer med RRMS kan vara en viktig orsak till detta, och kan också peka på nedkylning som en effektiv behandling.

Kylbehandlingar är effektiva för personer med MS. Förhöjd kroppstemperatur och dess koppling till värre trötthet hos RRMS-patienter stämmer överens med positiva resultat från flera icke-träningsförsök med kylbehandlingar för att minska trötthet hos MS-patienter, varav ingen beaktade eller riktade in sig på endogent förhöjd kroppstemperatur. I linje med detta är bevis som visar att kylbehandlingar som ges till MS-patienter före eller under träning förbättrar prestationsförmågan och minskar utmattning. Till exempel, i en studie använde tio MS-patienter en handkylningskammare när de gick på ett löpband: försökspersonerna höll en hand i den lufttäta enheten, en stel kammare upphängd av en bungeesnöre ovanifrån löpbandet under hela träningen. Nedkylning resulterade i 33 % ökad träningslängd hos MS-patienterna som höll sin hand i kammaren. Dessa fynd stöder en gynnsam effekt av kylning under träning, även om dessa metoder kan vara svåra att replikera/standardisera och implementera kliniskt. I annat arbete användes förkylning av hela kroppen med kylväst och keps för att framgångsrikt minska upplevd ansträngning under träning. Ytterligare en metod för kylning via nedsänkning i ett kallt vattenbad före träning visade sig minska upplevd ansträngning under träning. Som en mekanism förklarade Marino värmeutmattningslänken i MS genom att föreslå värmereaktionsblockad av aktionspotentialer i demyeliniserade neuroner (dvs frekvensberoende ledningsblock), och noterade att när demyelinering är närvarande, endast en liten ökning av temperaturen (t. mängden inducerad av träning) är nödvändig för att fullständigt blockera aktionspotentialer. Detta överensstämmer med seminalt arbete i jättebläckfisk-axonet som visar störningen av aktionspotentialer i närvaro av små, inkrementella ökningar av exogen värme, vilket slutligen resulterar i reversibelt "värmeblock" (upphörande av neuronal ledning). En uppmuntrande observation var att alla effekter av uppvärmningen var helt reversibla i denna experimentella modell.

Nedkylning under träning är en effektiv behandling för personer med RRMS. Sammantaget stöder evidensen kylbehandlingar som ett effektivt sätt att förbättra träningsprestanda hos patienter med MS, även om ingen tidigare träningsstudie på MS har beaktat förhöjd vilokroppstemperatur. Observera att upptäckten av förhöjd kroppstemperatur var specifik för RRMS; tidigare träningsavkylningsstudier begränsade inte deras urvalskriterier till den återfallande-remitterande fenotypen. Genom att göra det i det aktuella förslaget förväntar sig utredarna att avslöja en större effekt av kylning eftersom skov-remitterande MS-patienter med förhöjd kroppstemperatur i vila är mest sannolikt att uppleva träningsinducerad trötthet (och är därför mest i behov av effektiv kylbehandling ). Tidigare metoder för experimentell kylning är besvärliga (t.ex. kylning av plagg, nedsänkning i ett kallt bad före träning, införande av ena handen i en vakuumkylningskammare under träning), vilket begränsar replikering och standardisering för forskningsanvändning och begränsar användbarheten för klinisk användning . Här föreslår utredarna att testa effektiviteten av ett oralt febernedsättande medel som tas före träning (dvs administrerat 1 timme före träning för att nå maximal serumkoncentration). Arbete med friska vuxna har visat att febernedsättande administrering före träning minskar kroppstemperaturen under ansträngande träning i en varm miljö och förbättrar prestationsförmågan (d.v.s. ökar tiden till utmattning). Aspirin (acetylsalicylsyra, ASA) har valts ut, eftersom det har visat sig effektivt minska trötthet i tidigare studier utan träning vid MS (ingen av dem ansåg acetylsalicylsyrans febernedsättande verkningsmekanism som den nyckelfaktor som ligger bakom behandlingens effektivitet).