Sjeldne sykdommer Clinical Research Network: Nevrofysiologiske korrelater
3. august 2021 oppdatert av: Alan Percy, University of Alabama at Birmingham
Rett syndrom, MECP2-duplisering og Rett-relaterte lidelser, konsortium, sjeldne sykdommer klinisk forskningsnettverk: nevrofysiologiske korrelater
Det overordnede formålet med dette prosjektet er å fremme forståelsen av de nevrofysiologiske egenskapene til Rett syndrom (RTT), MECP2 Duplisering (MECP2 Dup) og RTT-relaterte lidelser (CDKL5, FOXG1) for å få innsikt i sykdomspatogenese, med vekt på å identifisere biomarkører av sykdomsutvikling og alvorlighetsgrad.
Denne spesifikke studien er sammenvevd med kjernestudien Natural History of Rett Syndrome and Related Disorders (RTT5211), som karakteriserer spekter av klinisk involvering og genotype-fenotype-korrelasjoner og vil gi fenotypiske data for å bestemme den kliniske relevansen av de nevrofysiologiske parameterne; studieemner her er sam- og primært innskrevet i RTT5211.
De foreslåtte studiene vil tjene som grunnlag for fremtidige translasjonsundersøkelser, inkludert ytterligere foredling av biomarkører, utvikling av utfallsmål og kliniske studier i seg selv.
Studieoversikt
Status
Fullført
Intervensjon / Behandling
Detaljert beskrivelse
Personer med RTT, MECP2 Dup og RTT-relaterte lidelser har betydelige abnormiteter på en rekke nevrofysiologiske mål som EEG og Evoked Potentials (EP).
Studier i representative dyremodeller reproduserer mange av disse abnormitetene.
Lite er kjent om forholdet mellom disse nevrofysiologiske funnene til sykdomsutvikling, alvorlighetsgrad og spesifikke kliniske trekk.
Derfor anses det som sannsynlig at detaljert forståelse av slike nevrofysiologiske trekk vil gi ytterligere innsikt i sykdomspatogenesen og vil føre til biomarkører for sykdomstilstand og alvorlighetsgrad av forskjellige trekk.
Følgelig vil spesialiserte nevrofysiologiske vurderinger bli anskaffet, uten sedasjon eller annen type farmakologisk manipulasjon, på en undergruppe av 170 forsøkspersoner: 60 RTT, 18 MECP2 Dup, 32 RTT-relaterte lidelser og 60 alderstilpassede typisk utviklende kontroller (30 kvinner). , 30 menn).
Primære evalueringer vil inkludere auditiv ERP (AEP) og visuell ERP (VEP), samt sekundære analyser av spesifikke rytmer/båndaktiviteter oppnådd under ERP-anskaffelsene (gammabåndendringer og frontal alfabåndasymmetri).
Individer vil bli rekruttert på tvers av spektra av alder og alvorlighetsgrad.
Hovedmålet med prosjektet er å identifisere potensielle biomarkører som kan bli tiltak for intervensjon og andre translasjonsstudier og samtidig gi innsikt i unormal synaptisk aktivitet og patogenese av RTT, MECP2 Dup og RTT-relaterte lidelser.
Derfor vil de foreslåtte vurderingene bli utført i alle tre gruppene av forsøkspersoner som er registrert i dette konsortiet (RTT5211): RTT, MECP2 Dup og RTT-relaterte lidelser.
Funn i hvert sett av lidelser vil bli knyttet til målene for de longitudinelle kliniske og nevroatferdsdataene (RTT5211) samt til biologiske faktorer og genotyping som kan være knyttet til klinisk alvorlighetsgrad (RTT5213).
De nevrofysiologiske parametrene for RTT, MECP2 Dup og RTT-relaterte lidelser vil ikke bare være korrelert med hverandre, men også til sykdomsstadie, samlet klinisk alvorlighetsgrad og gjennom eksplorative analyser med spesifikke kliniske trekk; disse vil bli gjentatt opptil 3 ganger (dvs. årlige [hver 10.-14. måned] evalueringer, i forbindelse med besøk for RTT5211-protokollen) i løpet av studiet.
Til dette formålet vil lineær regresjon og lineære blandede modeller bli brukt.
Foreløpige og publiserte data indikerer at RTT og MECP2 Dup har distinkte mønstre for kortikal prosessering på AEP, VEP viser lidelse og alders-/sykdomsstadiumavhengige endringer.
Fenotypisk alvorlighetsgrad kan være relatert til spesifikke ERP-parametere, ettersom noen beskjedne effekter av (alvorlighets)kategori av mutasjoner ble observert.
I tillegg vil sekundæranalysene av spesifikke EEG-rytmer/båndaktiviteter utvide våre foreløpige studier som viser alfabåndasymmetri som en markør for en angstlignende respons i RTT.
Studietype
Observasjonsmessig
Registrering (Faktiske)
185
Kontakter og plasseringer
Denne delen inneholder kontaktinformasjon for de som utfører studien, og informasjon om hvor denne studien blir utført.
Studiesteder
-
-
Colorado
-
Denver, Colorado, Forente stater, 80045-2571
- University of Colorado Denver
-
-
Massachusetts
-
Boston, Massachusetts, Forente stater, 02115-5724
- Boston Children's Hospital
-
-
Ohio
-
Cincinnati, Ohio, Forente stater, 45229
- Cincinnati Children's Hospital
-
-
Pennsylvania
-
Philadelphia, Pennsylvania, Forente stater, 19104-4318
- Children's Hospital of Philadelphia
-
-
Tennessee
-
Nashville, Tennessee, Forente stater, 37212
- Vanderbilt University
-
-
Deltakelseskriterier
Forskere ser etter personer som passer til en bestemt beskrivelse, kalt kvalifikasjonskriterier. Noen eksempler på disse kriteriene er en persons generelle helsetilstand eller tidligere behandlinger.
Kvalifikasjonskriterier
Alder som er kvalifisert for studier
2 år til 65 år (Barn, Voksen, Eldre voksen)
Tar imot friske frivillige
Nei
Kjønn som er kvalifisert for studier
Alle
Prøvetakingsmetode
Sannsynlighetsprøve
Studiepopulasjon
Personer med RTT, MECP2 Dup og RTT-relaterte lidelser (mutasjoner eller slettinger i CDKL5- og FOXG1-gener) som også er registrert i RTT5211-protokollen, som samler inn longitudinelle kliniske og nevroatferdsdata i de ovennevnte lidelsene. Deltakerne vil bli knyttet til RTT5211-protokollen ved hjelp av RDCRN-identifikasjonsnumrene. Alle deltakere vil bli testet for MECP2-, CDKL5- og/eller FOXG1-mutasjoner; de med RTT-fenotype vil bli vurdert i forhold til diagnostiske kriterier for klassisk eller atypisk RTT. Ingen fenotypisk seleksjon vil bli utført; kohorten vil være representativ for hver lidelse.
60 typisk utviklende jenter og gutter (30 hver) vil bli registrert for å fungere som kontroller for alle tre årskullene med aldersmatching med RTT/CDKL5-jentene og MECP2 Dup/FOXG1-guttekohortene.
Beskrivelse
Inklusjonskriterier: Individer med RTT, MECP2 Dup og RTT-relaterte lidelser (mutasjoner eller slettinger i CDKL5- og FOXG1-gener) som også er registrert i RTT5211-protokollen, som samler inn longitudinelle kliniske og nevroatferdsdata, vil bli knyttet til RTT5211-protokollen RDCRN-identifikasjonsnummer. Ingen fenotypisk utvalg av emner vil bli utført; vi forventer at kohorten vil være representativ for hver lidelse.
En kohort på 60 typisk utviklende jenter og gutter (30 hver) vil bli registrert for å tjene som kontroller. Typisk utvikling i kontrollgruppen vil bli bekreftet av normale intelligenskvotientskårer eller tilsvarende skårer på utviklingstester ved bruk av standardiserte mål og negative psykiatriske diagnoser på et standardisert diagnostisk intervju gitt til deres mødre, fedre eller foresatte (Diagnostisk intervju for barn og unge, revidert: Foreldreversjon). Alle kontrollpersoner må ha en negativ historie med nevrologisk svekkelse eller nevropsykiatriske tilstander og ikke vise noen kliniske bevis på en genetisk lidelse.
Ekskluderingskriterier: Personer som ikke oppfyller kriteriene ovenfor vil bli ekskludert.
Studieplan
Denne delen gir detaljer om studieplanen, inkludert hvordan studien er utformet og hva studien måler.
Hvordan er studiet utformet?
Designdetaljer
- Observasjonsmodeller: Kohort
- Tidsperspektiver: Potensielle
Kohorter og intervensjoner
Gruppe / Kohort |
Intervensjon / Behandling |
|---|---|
|
Rett syndrom
Auditive og visuelle hendelsesrelaterte potensialer (ERP) og EEG hos 60 personer med Rett syndrom.
|
Nærmere bestemt, gjennom opptil tre standardiserte økter (dvs. årlig [hver 10.–14. måned]), vil vi vurdere AEP og VEP.
ERP-opptak vil også gi data for spesifikke rytmer/bånd (gamma og alfa) mønsteranalyser som sekundære tiltak samt tekniske kontrolldata, som vil bidra til å ekskludere de med samtidige anfall.
|
|
MECP2 dupliseringssyndrom
Auditive og visuelle hendelsesrelaterte potensialer (ERP) og EEG hos 18 personer med MECP2 duplikasjonssyndrom.
|
Nærmere bestemt, gjennom opptil tre standardiserte økter (dvs. årlig [hver 10.–14. måned]), vil vi vurdere AEP og VEP.
ERP-opptak vil også gi data for spesifikke rytmer/bånd (gamma og alfa) mønsteranalyser som sekundære tiltak samt tekniske kontrolldata, som vil bidra til å ekskludere de med samtidige anfall.
|
|
Rett-relaterte lidelser
Auditive og visuelle hendelsesrelaterte potensialer (ERP) og EEG hos 18 personer med CDKL5-syndrom og 14 personer med FOXG1-syndrom.
|
Nærmere bestemt, gjennom opptil tre standardiserte økter (dvs. årlig [hver 10.–14. måned]), vil vi vurdere AEP og VEP.
ERP-opptak vil også gi data for spesifikke rytmer/bånd (gamma og alfa) mønsteranalyser som sekundære tiltak samt tekniske kontrolldata, som vil bidra til å ekskludere de med samtidige anfall.
|
|
Kontroller
Auditive og visuelle hendelsesrelaterte potensialer (ERP) og EEG hos 60 kontrollindivider (30 menn og 30 kvinner).
|
Nærmere bestemt, gjennom opptil tre standardiserte økter (dvs. årlig [hver 10.–14. måned]), vil vi vurdere AEP og VEP.
ERP-opptak vil også gi data for spesifikke rytmer/bånd (gamma og alfa) mønsteranalyser som sekundære tiltak samt tekniske kontrolldata, som vil bidra til å ekskludere de med samtidige anfall.
|
Hva måler studien?
Primære resultatmål
Resultatmål |
Tiltaksbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Auditive hendelsesrelaterte potensialer
Tidsramme: 3 år
|
EEG vil bli filtrert mellom 0,5 og 400Hz.
EEG vil bli segmentert rundt hver stimulus presentasjon.
200 msek før 1000 msek etter hver stimulus vil bli samlet inn og gjennomsnittet for hver prøve for hver elektrode.
Elektrodene med høyest gjennomsnittlige N1-bølgeformer, spådd å være posterior temporale (T5/P3/T3) elektroder, vil bli brukt for påfølgende analyse.
De gjennomsnittlige bølgeformene vil bli analysert for latens til N1- og P1-topp fra hvilke de auditive hendelsesrelaterte potensialene vil være hovedparameteren for statistisk analyse.
|
3 år
|
|
Visuelle hendelsesrelaterte potensialer
Tidsramme: 3 år
|
VEP-analyse vil være lik AEP-analysen.
EEG vil bli utarbeidet ved bruk av samme metodikk, men ved å bruke occipitale elektroder med Oz som den primære analyseelektroden.
EEG vil være gjennomsnittet fra 200 msek før 1000 ms etter stimulus.
N1-, P1- og N2-komponentene vil bli identifisert og gjennomsnittsberegnes og latensen og amplituden til toppene kvantifiseres.
P1-latens og N1-P1-tid vil være det primære endepunktet for studien.
Latensen vil bli brukt for den statistiske parameteren.
|
3 år
|
|
EEG
Tidsramme: 3 år
|
For frekvensbasert analyse, 10-20 ti-sekunders epoker med støyfri EEG uten klare øyeblink under våkenhet og åpne øyne; 10 ti-sekunders epoker med våkenhet og lukkede øyne (vurdert av video); og 10-20 ti-sekunders epoker med EEG under hvert søvnstadium vil bli analysert.
En forhåndsskjerming av EEG ved hjelp av en maltilpasningsalgoritme (EEGlab) kan brukes for å redusere mengden data som skal gjennomgås.
For theta- og gammabåndaktivitet vil EEG bli båndpassert filtrert mellom henholdsvis 2-10 og 25-70Hz, og en FFT utføres på de filtrerte dataene.
Piggplassering, frekvens og aktivitet (endring med søvn, øyelukking, stimulering) vil bli beregnet.
|
3 år
|
Samarbeidspartnere og etterforskere
Det er her du vil finne personer og organisasjoner som er involvert i denne studien.
Samarbeidspartnere
Etterforskere
- Hovedetterforsker: Eric Marsh, MD, PhD, Children's Hospital of Philadelphia
Publikasjoner og nyttige lenker
Den som er ansvarlig for å legge inn informasjon om studien leverer frivillig disse publikasjonene. Disse kan handle om alt relatert til studiet.
Generelle publikasjoner
- Gandal MJ, Edgar JC, Ehrlichman RS, Mehta M, Roberts TP, Siegel SJ. Validating gamma oscillations and delayed auditory responses as translational biomarkers of autism. Biol Psychiatry. 2010 Dec 15;68(12):1100-6. doi: 10.1016/j.biopsych.2010.09.031.
- Peters SU, Gordon RL, Key AP. Induced gamma oscillations differentiate familiar and novel voices in children with MECP2 duplication and Rett syndromes. J Child Neurol. 2015 Feb;30(2):145-52. doi: 10.1177/0883073814530503. Epub 2014 Apr 27.
- Deregnier RA, Nelson CA, Thomas KM, Wewerka S, Georgieff MK. Neurophysiologic evaluation of auditory recognition memory in healthy newborn infants and infants of diabetic mothers. J Pediatr. 2000 Dec;137(6):777-84. doi: 10.1067/mpd.2000.109149.
- Rojas DC, Teale PD, Maharajh K, Kronberg E, Youngpeter K, Wilson LB, Wallace A, Hepburn S. Transient and steady-state auditory gamma-band responses in first-degree relatives of people with autism spectrum disorder. Mol Autism. 2011 Jul 5;2:11. doi: 10.1186/2040-2392-2-11.
- Liao W, Gandal MJ, Ehrlichman RS, Siegel SJ, Carlson GC. MeCP2+/- mouse model of RTT reproduces auditory phenotypes associated with Rett syndrome and replicate select EEG endophenotypes of autism spectrum disorder. Neurobiol Dis. 2012 Apr;46(1):88-92. doi: 10.1016/j.nbd.2011.12.048. Epub 2012 Jan 9.
- LeBlanc JJ, DeGregorio G, Centofante E, Vogel-Farley VK, Barnes K, Kaufmann WE, Fagiolini M, Nelson CA. Visual evoked potentials detect cortical processing deficits in Rett syndrome. Ann Neurol. 2015 Nov;78(5):775-86. doi: 10.1002/ana.24513. Epub 2015 Sep 18.
- Khwaja OS, Ho E, Barnes KV, O'Leary HM, Pereira LM, Finkelstein Y, Nelson CA 3rd, Vogel-Farley V, DeGregorio G, Holm IA, Khatwa U, Kapur K, Alexander ME, Finnegan DM, Cantwell NG, Walco AC, Rappaport L, Gregas M, Fichorova RN, Shannon MW, Sur M, Kaufmann WE. Safety, pharmacokinetics, and preliminary assessment of efficacy of mecasermin (recombinant human IGF-1) for the treatment of Rett syndrome. Proc Natl Acad Sci U S A. 2014 Mar 25;111(12):4596-601. doi: 10.1073/pnas.1311141111. Epub 2014 Mar 12.
- Larimore JL, Chapleau CA, Kudo S, Theibert A, Percy AK, Pozzo-Miller L. Bdnf overexpression in hippocampal neurons prevents dendritic atrophy caused by Rett-associated MECP2 mutations. Neurobiol Dis. 2009 May;34(2):199-211. doi: 10.1016/j.nbd.2008.12.011. Epub 2009 Jan 3.
- Blackman MP, Djukic B, Nelson SB, Turrigiano GG. A critical and cell-autonomous role for MeCP2 in synaptic scaling up. J Neurosci. 2012 Sep 26;32(39):13529-36. doi: 10.1523/JNEUROSCI.3077-12.2012.
- Stuss DP, Boyd JD, Levin DB, Delaney KR. MeCP2 mutation results in compartment-specific reductions in dendritic branching and spine density in layer 5 motor cortical neurons of YFP-H mice. PLoS One. 2012;7(3):e31896. doi: 10.1371/journal.pone.0031896. Epub 2012 Mar 7.
- Kaufmann WE, Johnston MV, Blue ME. MeCP2 expression and function during brain development: implications for Rett syndrome's pathogenesis and clinical evolution. Brain Dev. 2005 Nov;27 Suppl 1:S77-S87. doi: 10.1016/j.braindev.2004.10.008. Epub 2005 Sep 22.
- Na ES, Nelson ED, Adachi M, Autry AE, Mahgoub MA, Kavalali ET, Monteggia LM. A mouse model for MeCP2 duplication syndrome: MeCP2 overexpression impairs learning and memory and synaptic transmission. J Neurosci. 2012 Feb 29;32(9):3109-17. doi: 10.1523/JNEUROSCI.6000-11.2012.
- Wang IT, Allen M, Goffin D, Zhu X, Fairless AH, Brodkin ES, Siegel SJ, Marsh ED, Blendy JA, Zhou Z. Loss of CDKL5 disrupts kinome profile and event-related potentials leading to autistic-like phenotypes in mice. Proc Natl Acad Sci U S A. 2012 Dec 26;109(52):21516-21. doi: 10.1073/pnas.1216988110. Epub 2012 Dec 10.
- Na ES, Nelson ED, Kavalali ET, Monteggia LM. The impact of MeCP2 loss- or gain-of-function on synaptic plasticity. Neuropsychopharmacology. 2013 Jan;38(1):212-9. doi: 10.1038/npp.2012.116. Epub 2012 Jul 11.
- Chao HT, Zoghbi HY, Rosenmund C. MeCP2 controls excitatory synaptic strength by regulating glutamatergic synapse number. Neuron. 2007 Oct 4;56(1):58-65. doi: 10.1016/j.neuron.2007.08.018.
- 17. Wechsler DL (1991). The Wechsler Intelligence Scale for Children -III. San Antonio: The Psychological Corporation.
- 18. Reich MJ, Shayka T, Taibleson C (1991) The Diagnostic Interview for Children and Adolescents-Revised. St Louis: Washington University Press.
- Neul JL, Fang P, Barrish J, Lane J, Caeg EB, Smith EO, Zoghbi H, Percy A, Glaze DG. Specific mutations in methyl-CpG-binding protein 2 confer different severity in Rett syndrome. Neurology. 2008 Apr 15;70(16):1313-21. doi: 10.1212/01.wnl.0000291011.54508.aa. Epub 2008 Mar 12.
- Bebbington A, Anderson A, Ravine D, Fyfe S, Pineda M, de Klerk N, Ben-Zeev B, Yatawara N, Percy A, Kaufmann WE, Leonard H. Investigating genotype-phenotype relationships in Rett syndrome using an international data set. Neurology. 2008 Mar 11;70(11):868-75. doi: 10.1212/01.wnl.0000304752.50773.ec.
- Cuddapah VA, Pillai RB, Shekar KV, Lane JB, Motil KJ, Skinner SA, Tarquinio DC, Glaze DG, McGwin G, Kaufmann WE, Percy AK, Neul JL, Olsen ML. Methyl-CpG-binding protein 2 (MECP2) mutation type is associated with disease severity in Rett syndrome. J Med Genet. 2014 Mar;51(3):152-8. doi: 10.1136/jmedgenet-2013-102113. Epub 2014 Jan 7.
- Goffin D, Allen M, Zhang L, Amorim M, Wang IT, Reyes AR, Mercado-Berton A, Ong C, Cohen S, Hu L, Blendy JA, Carlson GC, Siegel SJ, Greenberg ME, Zhou Z. Rett syndrome mutation MeCP2 T158A disrupts DNA binding, protein stability and ERP responses. Nat Neurosci. 2011 Nov 27;15(2):274-83. doi: 10.1038/nn.2997.
- McLeod F, Ganley R, Williams L, Selfridge J, Bird A, Cobb SR. Reduced seizure threshold and altered network oscillatory properties in a mouse model of Rett syndrome. Neuroscience. 2013 Feb 12;231:195-205. doi: 10.1016/j.neuroscience.2012.11.058. Epub 2012 Dec 10.
- Pillion JP, Naidu S. Auditory brainstem response findings in Rett syndrome: stability over time. J Pediatr. 2000 Sep;137(3):393-6. doi: 10.1067/mpd.2000.107952.
- D'Cruz JA, Wu C, Zahid T, El-Hayek Y, Zhang L, Eubanks JH. Alterations of cortical and hippocampal EEG activity in MeCP2-deficient mice. Neurobiol Dis. 2010 Apr;38(1):8-16. doi: 10.1016/j.nbd.2009.12.018. Epub 2010 Jan 4.
- Delorme A, Makeig S. EEGLAB: an open source toolbox for analysis of single-trial EEG dynamics including independent component analysis. J Neurosci Methods. 2004 Mar 15;134(1):9-21. doi: 10.1016/j.jneumeth.2003.10.009.
- Brown MW 3rd, Porter BE, Dlugos DJ, Keating J, Gardner AB, Storm PB Jr, Marsh ED. Comparison of novel computer detectors and human performance for spike detection in intracranial EEG. Clin Neurophysiol. 2007 Aug;118(8):1744-52. doi: 10.1016/j.clinph.2007.04.017. Epub 2007 Jun 1.
Studierekorddatoer
Disse datoene sporer fremdriften for innsending av studieposter og sammendragsresultater til ClinicalTrials.gov. Studieposter og rapporterte resultater gjennomgås av National Library of Medicine (NLM) for å sikre at de oppfyller spesifikke kvalitetskontrollstandarder før de legges ut på det offentlige nettstedet.
Studer hoveddatoer
Studiestart (Faktiske)
2. januar 2017
Primær fullføring (Faktiske)
31. juli 2021
Studiet fullført (Faktiske)
31. juli 2021
Datoer for studieregistrering
Først innsendt
1. mars 2017
Først innsendt som oppfylte QC-kriteriene
6. mars 2017
Først lagt ut (Faktiske)
10. mars 2017
Oppdateringer av studieposter
Sist oppdatering lagt ut (Faktiske)
5. august 2021
Siste oppdatering sendt inn som oppfylte QC-kriteriene
3. august 2021
Sist bekreftet
1. august 2021
Mer informasjon
Begreper knyttet til denne studien
Nøkkelord
Ytterligere relevante MeSH-vilkår
- Patologiske prosesser
- Sykdommer i nervesystemet
- Nevrologiske manifestasjoner
- Nevroatferdsmanifestasjoner
- Sykdomsattributter
- Sykdom
- Genetiske sykdommer, medfødte
- Genetiske sykdommer, X-linked
- Mental retardasjon, X-Linked
- Intellektuell funksjonshemming
- Heredodegenerative lidelser, nervesystemet
- Syndrom
- Rett syndrom
- Sjeldne sykdommer
Andre studie-ID-numre
- RDCRN 5212
Plan for individuelle deltakerdata (IPD)
Planlegger du å dele individuelle deltakerdata (IPD)?
Ja
IPD-planbeskrivelse
Data vil bli sendt til NDAR/dbGAP.
Legemiddel- og utstyrsinformasjon, studiedokumenter
Studerer et amerikansk FDA-regulert medikamentprodukt
Nei
Studerer et amerikansk FDA-regulert enhetsprodukt
Nei
Denne informasjonen ble hentet direkte fra nettstedet clinicaltrials.gov uten noen endringer. Hvis du har noen forespørsler om å endre, fjerne eller oppdatere studiedetaljene dine, vennligst kontakt register@clinicaltrials.gov. Så snart en endring er implementert på clinicaltrials.gov, vil denne også bli oppdatert automatisk på nettstedet vårt. .