Сеть клинических исследований редких заболеваний: нейрофизиологические корреляты
3 августа 2021 г. обновлено: Alan Percy, University of Alabama at Birmingham
Консорциум синдрома Ретта, дупликации MECP2 и расстройств, связанных с Реттом, Сеть клинических исследований редких заболеваний: нейрофизиологические корреляты
Общая цель этого проекта — углубить понимание нейрофизиологических особенностей синдрома Ретта (RTT), дупликации MECP2 (MECP2 Dup) и расстройств, связанных с RTT (CDKL5, FOXG1), чтобы лучше понять патогенез заболевания с акцентом на выявление биомаркеров. развития и тяжести заболевания.
Это конкретное исследование переплетается с основным исследованием «Естественная история синдрома Ретта и родственных расстройств» (RTT5211), которое характеризует диапазон клинических проявлений и корреляции генотип-фенотип и предоставит фенотипические данные для определения клинической значимости нейрофизиологических параметров; субъекты исследования здесь совместно и в основном участвуют в RTT5211.
Предлагаемые исследования послужат основой для будущих трансляционных исследований, включая дальнейшее уточнение биомаркеров, разработку показателей результатов и клинические испытания как таковые.
Обзор исследования
Статус
Завершенный
Условия
Вмешательство/лечение
Подробное описание
Лица с RTT, MECP2 Dup и связанными с RTT расстройствами имеют значительные отклонения по ряду нейрофизиологических показателей, таких как ЭЭГ и вызванные потенциалы (ВП).
Исследования на репрезентативных моделях животных воспроизводят многие из этих аномалий.
Мало что известно о взаимосвязи между этими нейрофизиологическими данными и развитием болезни, ее тяжестью и специфическими клиническими особенностями.
Поэтому считается вероятным, что детальное понимание таких нейрофизиологических особенностей обеспечит дополнительное понимание патогенеза заболевания и приведет к биомаркерам болезненного состояния и тяжести различных признаков.
Следовательно, специализированные нейрофизиологические оценки будут получены без седации или любого другого типа фармакологической манипуляции у подгруппы из 170 субъектов: 60 RTT, 18 MECP2 Dup, 32 расстройства, связанные с RTT, и 60 типично развивающихся контролей того же возраста (30 женщин). , 30 мужчин).
Первичная оценка будет включать слуховую ERP (AEP) и зрительную ERP (VEP), а также вторичный анализ активности определенных ритмов/диапазонов, полученных во время получения ERP (изменения гамма-диапазона и асимметрия фронтального альфа-диапазона).
Люди будут набираться по всему спектру возрастов и степени тяжести.
Основная цель проекта - определить потенциальные биомаркеры, которые могут стать мерой для вмешательства и других трансляционных исследований, и в то же время дать представление об аномальной синаптической активности и патогенезе RTT, MECP2 Dup и связанных с RTT расстройств.
Поэтому предлагаемые оценки будут проводиться во всех трех группах субъектов, включенных в этот консорциум (RTT5211): RTT, MECP2 Dup и расстройства, связанные с RTT.
Выводы по каждому набору расстройств будут связаны с целями лонгитюдных клинических и нейроповеденческих данных (RTT5211), а также с биологическими факторами и генотипированием, которые могут быть связаны с клинической тяжестью (RTT5213).
Нейрофизиологические параметры RTT, MECP2 Dup и расстройств, связанных с RTT, будут коррелировать не только друг с другом, но и со стадией заболевания, общими показателями клинической тяжести и с помощью исследовательского анализа с конкретными клиническими признаками; они будут повторяться до 3 раз (т. е. ежегодные [каждые 10-14 месяцев] оценки в контексте посещений протокола RTT5211) в ходе исследования.
Для этого будут использоваться линейная регрессия и смешанные линейные модели.
Предварительные и опубликованные данные показывают, что RTT и MECP2 Dup имеют разные паттерны кортикальной обработки при AEP, VEP демонстрирует нарушения и изменения, зависящие от возраста/стадии заболевания.
Фенотипическая тяжесть может быть связана с конкретными параметрами ERP, поскольку наблюдались некоторые умеренные эффекты категории (тяжести) мутаций.
Кроме того, вторичный анализ специфических ритмов/диапазонов ЭЭГ расширит наши предварительные исследования, демонстрирующие асимметрию альфа-диапазона как маркер тревожно-подобного ответа при синдроме Ретта.
Тип исследования
Наблюдательный
Регистрация (Действительный)
185
Контакты и местонахождение
В этом разделе приведены контактные данные лиц, проводящих исследование, и информация о том, где проводится это исследование.
Места учебы
-
-
Colorado
-
Denver, Colorado, Соединенные Штаты, 80045-2571
- University of Colorado Denver
-
-
Massachusetts
-
Boston, Massachusetts, Соединенные Штаты, 02115-5724
- Boston Children's Hospital
-
-
Ohio
-
Cincinnati, Ohio, Соединенные Штаты, 45229
- Cincinnati Children's Hospital
-
-
Pennsylvania
-
Philadelphia, Pennsylvania, Соединенные Штаты, 19104-4318
- Children's Hospital of Philadelphia
-
-
Tennessee
-
Nashville, Tennessee, Соединенные Штаты, 37212
- Vanderbilt University
-
-
Критерии участия
Исследователи ищут людей, которые соответствуют определенному описанию, называемому критериям приемлемости. Некоторыми примерами этих критериев являются общее состояние здоровья человека или предшествующее лечение.
Критерии приемлемости
Возраст, подходящий для обучения
От 2 года до 65 лет (Ребенок, Взрослый, Пожилой взрослый)
Принимает здоровых добровольцев
Нет
Полы, имеющие право на обучение
Все
Метод выборки
Вероятностная выборка
Исследуемая популяция
Лица с RTT, MECP2 Dup и расстройствами, связанными с RTT (мутации или делеции в генах CDKL5 и FOXG1), которые также включены в протокол RTT5211, который собирает лонгитюдные клинические и нейроповеденческие данные о вышеупомянутых расстройствах. Участники будут связаны с протоколом RTT5211 по своим идентификационным номерам RDCRN. Все участники будут проверены на наличие мутаций MECP2, CDKL5 и/или FOXG1; те, у кого фенотип RTT, будут оцениваться с точки зрения диагностических критериев классического или атипичного RTT. Фенотипический отбор не проводится; когорта будет репрезентативной для каждого расстройства.
60 типично развивающихся девочек и мальчиков (по 30 в каждой) будут включены в качестве контрольной группы для всех трех когорт с возрастом, соответствующим группам девочек RTT/CDKL5 и когортам мальчиков MECP2 Dup/FOXG1.
Описание
Критерии включения: лица с RTT, дупликацией MECP2 и связанными с RTT нарушениями (мутации или делеции в генах CDKL5 и FOXG1), которые также включены в протокол RTT5211, который собирает лонгитюдные клинические и нейроповеденческие данные, будут связаны с протоколом RTT5211 по их Идентификационные номера RDCRN. Фенотипический отбор субъектов производиться не будет; мы ожидаем, что когорта будет репрезентативной для каждого расстройства.
Группа из 60 типично развивающихся девочек и мальчиков (по 30 в каждом) будет включена в качестве контрольной группы. Типичное развитие в контрольной группе будет подтверждено нормальными коэффициентами интеллекта или эквивалентными баллами тестов развития с использованием стандартизированных показателей и отрицательными психиатрическими диагнозами в стандартизированном диагностическом интервью, проводимом с их матерями, отцами или опекунами (Диагностическое интервью для детей и подростков, пересмотренное: версия для родителей). Все контрольные субъекты должны иметь отрицательную историю неврологических нарушений или нейропсихиатрических состояний и не иметь клинических признаков генетического расстройства.
Критерии исключения: Лица, не соответствующие вышеуказанным критериям, будут исключены.
Учебный план
В этом разделе представлена подробная информация о плане исследования, в том числе о том, как планируется исследование и что оно измеряет.
Как устроено исследование?
Детали дизайна
- Наблюдательные модели: Когорта
- Временные перспективы: Перспективный
Когорты и вмешательства
Группа / когорта |
Вмешательство/лечение |
|---|---|
|
Синдром Ретта
Слуховые и зрительные связанные с событиями потенциалы (ERP) и ЭЭГ у 60 человек с синдромом Ретта.
|
В частности, в течение трех стандартных сессий (т. е. ежегодно [каждые 10-14 месяцев]) мы будем оценивать AEP и VEP.
Записи ERP также предоставят данные для анализа конкретных ритмов/диапазонов (гамма и альфа) в качестве вторичных мер, а также данные технического контроля, которые помогут исключить пациентов с сопутствующими припадками.
|
|
Синдром дублирования MECP2
Слуховые и зрительные связанные с событиями потенциалы (ERP) и ЭЭГ у 18 человек с синдромом дупликации MECP2.
|
В частности, в течение трех стандартных сессий (т. е. ежегодно [каждые 10-14 месяцев]) мы будем оценивать AEP и VEP.
Записи ERP также предоставят данные для анализа конкретных ритмов/диапазонов (гамма и альфа) в качестве вторичных мер, а также данные технического контроля, которые помогут исключить пациентов с сопутствующими припадками.
|
|
Расстройства, связанные с Реттом
Слуховые и зрительные связанные с событиями потенциалы (ERP) и ЭЭГ у 18 человек с синдромом CDKL5 и 14 человек с синдромом FOXG1.
|
В частности, в течение трех стандартных сессий (т. е. ежегодно [каждые 10-14 месяцев]) мы будем оценивать AEP и VEP.
Записи ERP также предоставят данные для анализа конкретных ритмов/диапазонов (гамма и альфа) в качестве вторичных мер, а также данные технического контроля, которые помогут исключить пациентов с сопутствующими припадками.
|
|
Элементы управления
Слуховые и зрительные связанные с событиями потенциалы (ERP) и ЭЭГ у 60 человек контрольной группы (30 мужчин и 30 женщин).
|
В частности, в течение трех стандартных сессий (т. е. ежегодно [каждые 10-14 месяцев]) мы будем оценивать AEP и VEP.
Записи ERP также предоставят данные для анализа конкретных ритмов/диапазонов (гамма и альфа) в качестве вторичных мер, а также данные технического контроля, которые помогут исключить пациентов с сопутствующими припадками.
|
Что измеряет исследование?
Первичные показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
Слуховые потенциалы, связанные с событиями
Временное ограничение: 3 года
|
ЭЭГ будет фильтроваться в диапазоне от 0,5 до 400 Гц.
ЭЭГ будет сегментирована вокруг каждого предъявления стимула.
За 200 мс до 1000 мс после каждого стимула будет собираться и усредняться для каждого испытания для каждого электрода.
Электроды с самыми высокими средними кривыми N1, которые, по прогнозам, являются задневисочными электродами (T5/P3/T3), будут использоваться для последующего анализа.
Усредненные формы сигналов будут проанализированы на задержку до пиков N1 и P1, из которых потенциалы, связанные со слуховыми событиями, будут основным параметром для статистического анализа.
|
3 года
|
|
Визуальные возможности, связанные с событиями
Временное ограничение: 3 года
|
Анализ VEP будет аналогичен анализу AEP.
ЭЭГ будет готовиться с использованием той же методики, но с использованием затылочных электродов с Озом в качестве основного электрода анализа.
ЭЭГ будет усредняться от 200 мс до 1000 мс после стимула.
Компоненты N1, P1 и N2 будут идентифицированы и усреднены, а задержка и амплитуда пиков будут определены количественно.
Задержка P1 и время N1-P1 будут основной конечной точкой исследования.
Задержка будет использоваться для статистического параметра.
|
3 года
|
|
ЭЭГ
Временное ограничение: 3 года
|
Для частотного анализа 10-20 десятисекундных периодов свободной от шума ЭЭГ без четких морганий во время бодрствования и с открытыми глазами; 10 десятисекундных периодов бодрствования с закрытыми глазами (оценка по видео); и будут проанализированы 10-20 десятисекундных периодов ЭЭГ во время каждой стадии сна.
Предварительный просмотр ЭЭГ с использованием алгоритма сопоставления шаблонов (EEGlab) может использоваться для уменьшения объема данных, подлежащих просмотру.
Для активности в тета- и гамма-диапазонах ЭЭГ будет проходить полосовую фильтрацию между 2–10 и 25–70 Гц соответственно, а на отфильтрованных данных будет выполняться БПФ.
Будут рассчитаны местоположение, частота и активность спайков (изменения во время сна, закрытия глаз, стимуляции).
|
3 года
|
Соавторы и исследователи
Здесь вы найдете людей и организации, участвующие в этом исследовании.
Соавторы
Следователи
- Главный следователь: Eric Marsh, MD, PhD, Children's Hospital of Philadelphia
Публикации и полезные ссылки
Лицо, ответственное за внесение сведений об исследовании, добровольно предоставляет эти публикации. Это может быть что угодно, связанное с исследованием.
Общие публикации
- Gandal MJ, Edgar JC, Ehrlichman RS, Mehta M, Roberts TP, Siegel SJ. Validating gamma oscillations and delayed auditory responses as translational biomarkers of autism. Biol Psychiatry. 2010 Dec 15;68(12):1100-6. doi: 10.1016/j.biopsych.2010.09.031.
- Peters SU, Gordon RL, Key AP. Induced gamma oscillations differentiate familiar and novel voices in children with MECP2 duplication and Rett syndromes. J Child Neurol. 2015 Feb;30(2):145-52. doi: 10.1177/0883073814530503. Epub 2014 Apr 27.
- Deregnier RA, Nelson CA, Thomas KM, Wewerka S, Georgieff MK. Neurophysiologic evaluation of auditory recognition memory in healthy newborn infants and infants of diabetic mothers. J Pediatr. 2000 Dec;137(6):777-84. doi: 10.1067/mpd.2000.109149.
- Rojas DC, Teale PD, Maharajh K, Kronberg E, Youngpeter K, Wilson LB, Wallace A, Hepburn S. Transient and steady-state auditory gamma-band responses in first-degree relatives of people with autism spectrum disorder. Mol Autism. 2011 Jul 5;2:11. doi: 10.1186/2040-2392-2-11.
- Liao W, Gandal MJ, Ehrlichman RS, Siegel SJ, Carlson GC. MeCP2+/- mouse model of RTT reproduces auditory phenotypes associated with Rett syndrome and replicate select EEG endophenotypes of autism spectrum disorder. Neurobiol Dis. 2012 Apr;46(1):88-92. doi: 10.1016/j.nbd.2011.12.048. Epub 2012 Jan 9.
- LeBlanc JJ, DeGregorio G, Centofante E, Vogel-Farley VK, Barnes K, Kaufmann WE, Fagiolini M, Nelson CA. Visual evoked potentials detect cortical processing deficits in Rett syndrome. Ann Neurol. 2015 Nov;78(5):775-86. doi: 10.1002/ana.24513. Epub 2015 Sep 18.
- Khwaja OS, Ho E, Barnes KV, O'Leary HM, Pereira LM, Finkelstein Y, Nelson CA 3rd, Vogel-Farley V, DeGregorio G, Holm IA, Khatwa U, Kapur K, Alexander ME, Finnegan DM, Cantwell NG, Walco AC, Rappaport L, Gregas M, Fichorova RN, Shannon MW, Sur M, Kaufmann WE. Safety, pharmacokinetics, and preliminary assessment of efficacy of mecasermin (recombinant human IGF-1) for the treatment of Rett syndrome. Proc Natl Acad Sci U S A. 2014 Mar 25;111(12):4596-601. doi: 10.1073/pnas.1311141111. Epub 2014 Mar 12.
- Larimore JL, Chapleau CA, Kudo S, Theibert A, Percy AK, Pozzo-Miller L. Bdnf overexpression in hippocampal neurons prevents dendritic atrophy caused by Rett-associated MECP2 mutations. Neurobiol Dis. 2009 May;34(2):199-211. doi: 10.1016/j.nbd.2008.12.011. Epub 2009 Jan 3.
- Blackman MP, Djukic B, Nelson SB, Turrigiano GG. A critical and cell-autonomous role for MeCP2 in synaptic scaling up. J Neurosci. 2012 Sep 26;32(39):13529-36. doi: 10.1523/JNEUROSCI.3077-12.2012.
- Stuss DP, Boyd JD, Levin DB, Delaney KR. MeCP2 mutation results in compartment-specific reductions in dendritic branching and spine density in layer 5 motor cortical neurons of YFP-H mice. PLoS One. 2012;7(3):e31896. doi: 10.1371/journal.pone.0031896. Epub 2012 Mar 7.
- Kaufmann WE, Johnston MV, Blue ME. MeCP2 expression and function during brain development: implications for Rett syndrome's pathogenesis and clinical evolution. Brain Dev. 2005 Nov;27 Suppl 1:S77-S87. doi: 10.1016/j.braindev.2004.10.008. Epub 2005 Sep 22.
- Na ES, Nelson ED, Adachi M, Autry AE, Mahgoub MA, Kavalali ET, Monteggia LM. A mouse model for MeCP2 duplication syndrome: MeCP2 overexpression impairs learning and memory and synaptic transmission. J Neurosci. 2012 Feb 29;32(9):3109-17. doi: 10.1523/JNEUROSCI.6000-11.2012.
- Wang IT, Allen M, Goffin D, Zhu X, Fairless AH, Brodkin ES, Siegel SJ, Marsh ED, Blendy JA, Zhou Z. Loss of CDKL5 disrupts kinome profile and event-related potentials leading to autistic-like phenotypes in mice. Proc Natl Acad Sci U S A. 2012 Dec 26;109(52):21516-21. doi: 10.1073/pnas.1216988110. Epub 2012 Dec 10.
- Na ES, Nelson ED, Kavalali ET, Monteggia LM. The impact of MeCP2 loss- or gain-of-function on synaptic plasticity. Neuropsychopharmacology. 2013 Jan;38(1):212-9. doi: 10.1038/npp.2012.116. Epub 2012 Jul 11.
- Chao HT, Zoghbi HY, Rosenmund C. MeCP2 controls excitatory synaptic strength by regulating glutamatergic synapse number. Neuron. 2007 Oct 4;56(1):58-65. doi: 10.1016/j.neuron.2007.08.018.
- 17. Wechsler DL (1991). The Wechsler Intelligence Scale for Children -III. San Antonio: The Psychological Corporation.
- 18. Reich MJ, Shayka T, Taibleson C (1991) The Diagnostic Interview for Children and Adolescents-Revised. St Louis: Washington University Press.
- Neul JL, Fang P, Barrish J, Lane J, Caeg EB, Smith EO, Zoghbi H, Percy A, Glaze DG. Specific mutations in methyl-CpG-binding protein 2 confer different severity in Rett syndrome. Neurology. 2008 Apr 15;70(16):1313-21. doi: 10.1212/01.wnl.0000291011.54508.aa. Epub 2008 Mar 12.
- Bebbington A, Anderson A, Ravine D, Fyfe S, Pineda M, de Klerk N, Ben-Zeev B, Yatawara N, Percy A, Kaufmann WE, Leonard H. Investigating genotype-phenotype relationships in Rett syndrome using an international data set. Neurology. 2008 Mar 11;70(11):868-75. doi: 10.1212/01.wnl.0000304752.50773.ec.
- Cuddapah VA, Pillai RB, Shekar KV, Lane JB, Motil KJ, Skinner SA, Tarquinio DC, Glaze DG, McGwin G, Kaufmann WE, Percy AK, Neul JL, Olsen ML. Methyl-CpG-binding protein 2 (MECP2) mutation type is associated with disease severity in Rett syndrome. J Med Genet. 2014 Mar;51(3):152-8. doi: 10.1136/jmedgenet-2013-102113. Epub 2014 Jan 7.
- Goffin D, Allen M, Zhang L, Amorim M, Wang IT, Reyes AR, Mercado-Berton A, Ong C, Cohen S, Hu L, Blendy JA, Carlson GC, Siegel SJ, Greenberg ME, Zhou Z. Rett syndrome mutation MeCP2 T158A disrupts DNA binding, protein stability and ERP responses. Nat Neurosci. 2011 Nov 27;15(2):274-83. doi: 10.1038/nn.2997.
- McLeod F, Ganley R, Williams L, Selfridge J, Bird A, Cobb SR. Reduced seizure threshold and altered network oscillatory properties in a mouse model of Rett syndrome. Neuroscience. 2013 Feb 12;231:195-205. doi: 10.1016/j.neuroscience.2012.11.058. Epub 2012 Dec 10.
- Pillion JP, Naidu S. Auditory brainstem response findings in Rett syndrome: stability over time. J Pediatr. 2000 Sep;137(3):393-6. doi: 10.1067/mpd.2000.107952.
- D'Cruz JA, Wu C, Zahid T, El-Hayek Y, Zhang L, Eubanks JH. Alterations of cortical and hippocampal EEG activity in MeCP2-deficient mice. Neurobiol Dis. 2010 Apr;38(1):8-16. doi: 10.1016/j.nbd.2009.12.018. Epub 2010 Jan 4.
- Delorme A, Makeig S. EEGLAB: an open source toolbox for analysis of single-trial EEG dynamics including independent component analysis. J Neurosci Methods. 2004 Mar 15;134(1):9-21. doi: 10.1016/j.jneumeth.2003.10.009.
- Brown MW 3rd, Porter BE, Dlugos DJ, Keating J, Gardner AB, Storm PB Jr, Marsh ED. Comparison of novel computer detectors and human performance for spike detection in intracranial EEG. Clin Neurophysiol. 2007 Aug;118(8):1744-52. doi: 10.1016/j.clinph.2007.04.017. Epub 2007 Jun 1.
Даты записи исследования
Эти даты отслеживают ход отправки отчетов об исследованиях и сводных результатов на сайт ClinicalTrials.gov. Записи исследований и сообщаемые результаты проверяются Национальной медицинской библиотекой (NLM), чтобы убедиться, что они соответствуют определенным стандартам контроля качества, прежде чем публиковать их на общедоступном веб-сайте.
Изучение основных дат
Начало исследования (Действительный)
2 января 2017 г.
Первичное завершение (Действительный)
31 июля 2021 г.
Завершение исследования (Действительный)
31 июля 2021 г.
Даты регистрации исследования
Первый отправленный
1 марта 2017 г.
Впервые представлено, что соответствует критериям контроля качества
6 марта 2017 г.
Первый опубликованный (Действительный)
10 марта 2017 г.
Обновления учебных записей
Последнее опубликованное обновление (Действительный)
5 августа 2021 г.
Последнее отправленное обновление, отвечающее критериям контроля качества
3 августа 2021 г.
Последняя проверка
1 августа 2021 г.
Дополнительная информация
Термины, связанные с этим исследованием
Ключевые слова
Дополнительные соответствующие термины MeSH
- Патологические процессы
- Заболевания нервной системы
- Неврологические проявления
- Нейроповеденческие проявления
- Атрибуты болезни
- Болезнь
- Генетические заболевания, врожденные
- Генетические заболевания, сцепленные с Х-хромосомой
- Умственная отсталость, Х-сцепленный
- Интеллектуальная недееспособность
- Наследственные дегенеративные заболевания, нервная система
- Синдром
- Синдром Ретта
- Редкие заболевания
Другие идентификационные номера исследования
- RDCRN 5212
Планирование данных отдельных участников (IPD)
Планируете делиться данными об отдельных участниках (IPD)?
Да
Описание плана IPD
Данные будут отправлены в NDAR/dbGAP.
Информация о лекарствах и устройствах, исследовательские документы
Изучает лекарственный продукт, регулируемый FDA США.
Нет
Изучает продукт устройства, регулируемый Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США.
Нет
Эта информация была получена непосредственно с веб-сайта clinicaltrials.gov без каких-либо изменений. Если у вас есть запросы на изменение, удаление или обновление сведений об исследовании, обращайтесь по адресу register@clinicaltrials.gov. Как только изменение будет реализовано на clinicaltrials.gov, оно будет автоматически обновлено и на нашем веб-сайте. .