Rete di ricerca clinica sulle malattie rare: correlati neurofisiologici
3 agosto 2021 aggiornato da: Alan Percy, University of Alabama at Birmingham
Rett Syndrome, MECP2 Duplication, and Rett-Related Disorders Consortium, Rare Disease Clinical Research Network: Correlati neurofisiologici
Lo scopo generale di questo progetto è quello di far progredire la comprensione delle caratteristiche neurofisiologiche della sindrome di Rett (RTT), della duplicazione MECP2 (MECP2 Dup) e dei disturbi correlati a RTT (CDKL5, FOXG1) per ottenere informazioni sulla patogenesi della malattia, con particolare attenzione all'identificazione di biomarcatori dell'evoluzione e della gravità della malattia.
Questo studio specifico è intrecciato allo studio principale Natural History of Rett Syndrome and Related Disorders (RTT5211), che caratterizza la gamma di coinvolgimento clinico e le correlazioni genotipo-fenotipo e fornirà dati fenotipici per determinare la rilevanza clinica dei parametri neurofisiologici; i soggetti dello studio qui sono co- e principalmente arruolati in RTT5211.
Gli studi proposti serviranno come base per future indagini traslazionali, compreso un ulteriore perfezionamento dei biomarcatori, lo sviluppo di misure di esito e studi clinici di per sé.
Panoramica dello studio
Stato
Completato
Condizioni
Intervento / Trattamento
Descrizione dettagliata
Gli individui con RTT, MECP2 Dup e disturbi correlati a RTT presentano anomalie significative su una serie di misure neurofisiologiche come EEG e potenziali evocati (EP).
Gli studi su modelli animali rappresentativi riproducono molte di queste anomalie.
Poco si sa sulla relazione tra questi risultati neurofisiologici con l'evoluzione, la gravità e le caratteristiche cliniche specifiche della malattia.
Pertanto, si ritiene probabile che una comprensione dettagliata di tali caratteristiche neurofisiologiche fornirebbe ulteriori informazioni sulla patogenesi della malattia e porterebbe a biomarcatori dello stato della malattia e alla gravità delle diverse caratteristiche.
Di conseguenza, verranno acquisite valutazioni neurofisiologiche specialistiche, senza sedazione o qualsiasi altro tipo di manipolazione farmacologica, su un sottogruppo di 170 soggetti: 60 RTT, 18 MECP2 Dup, 32 disturbi correlati a RTT e 60 controlli a sviluppo tipico di pari età (30 femmine , 30 maschi).
Le valutazioni primarie includeranno l'ERP uditivo (AEP) e l'ERP visivo (VEP), nonché analisi secondarie di ritmi specifici/attività di banda ottenute durante le acquisizioni ERP (variazioni della banda gamma e asimmetria della banda alfa frontale).
Gli individui saranno reclutati attraverso gli spettri di età e gravità.
L'obiettivo principale del progetto è identificare potenziali biomarcatori che possono diventare misure per l'intervento e altri studi traslazionali e, allo stesso tempo, fornire informazioni sull'attività sinaptica anormale e sulla patogenesi di RTT, MECP2 Dup e disturbi correlati a RTT.
Pertanto, le valutazioni proposte saranno eseguite in tutti e tre i gruppi di soggetti arruolati in questo consorzio (RTT5211): RTT, MECP2 Dup e disturbi correlati a RTT.
I risultati in ciascuna serie di disturbi saranno collegati agli obiettivi dei dati clinici e neurocomportamentali longitudinali (RTT5211) nonché a fattori biologici e genotipizzazione che possono essere collegati alla gravità clinica (RTT5213).
I parametri neurofisiologici per RTT, MECP2 Dup e disturbi correlati a RTT non saranno solo correlati tra loro ma anche alla stadiazione della malattia, ai punteggi di gravità clinica complessiva e attraverso analisi esplorative con caratteristiche cliniche specifiche; questi saranno ripetuti fino a 3 volte (vale a dire, valutazioni annuali [ogni 10-14 mesi], nel contesto delle visite per il protocollo RTT5211) durante il corso di studio.
A tale scopo verranno utilizzati modelli di regressione lineare e modelli misti lineari.
I dati preliminari e pubblicati indicano che RTT e MECP2 Dup hanno modelli distinti di elaborazione corticale su AEP, VEP dimostra cambiamenti dipendenti dall'età / stadio della malattia.
La gravità fenotipica può essere correlata a specifici parametri ERP, poiché sono stati osservati alcuni effetti modesti della categoria (gravità) delle mutazioni.
Inoltre, le analisi secondarie di specifici ritmi EEG/attività di banda amplieranno i nostri studi preliminari dimostrando l'asimmetria della banda alfa come marker di una risposta ansiosa in RTT.
Tipo di studio
Osservativo
Iscrizione (Effettivo)
185
Contatti e Sedi
Questa sezione fornisce i recapiti di coloro che conducono lo studio e informazioni su dove viene condotto lo studio.
Luoghi di studio
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Colorado
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Denver, Colorado, Stati Uniti, 80045-2571
- University of Colorado Denver
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Massachusetts
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Boston, Massachusetts, Stati Uniti, 02115-5724
- Boston Children's Hospital
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Ohio
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Cincinnati, Ohio, Stati Uniti, 45229
- Cincinnati Children's Hospital
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Pennsylvania
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Philadelphia, Pennsylvania, Stati Uniti, 19104-4318
- Children's Hospital of Philadelphia
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Tennessee
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Nashville, Tennessee, Stati Uniti, 37212
- Vanderbilt University
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Criteri di partecipazione
I ricercatori cercano persone che corrispondano a una certa descrizione, chiamata criteri di ammissibilità. Alcuni esempi di questi criteri sono le condizioni generali di salute di una persona o trattamenti precedenti.
Criteri di ammissibilità
Età idonea allo studio
Da 2 anni a 65 anni (Bambino, Adulto, Adulto più anziano)
Accetta volontari sani
No
Sessi ammissibili allo studio
Tutto
Metodo di campionamento
Campione di probabilità
Popolazione di studio
Individui con RTT, MECP2 Dup e disturbi correlati a RTT (mutazioni o delezioni nei geni CDKL5 e FOXG1) che sono anche arruolati nel protocollo RTT5211, che raccoglie dati clinici e neurocomportamentali longitudinali nei disturbi sopra menzionati. I partecipanti saranno collegati al protocollo RTT5211 tramite i loro numeri di identificazione RDCRN. Tutti i partecipanti saranno testati per le mutazioni MECP2, CDKL5 e/o FOXG1; quelli con fenotipo RTT saranno valutati in termini di criteri diagnostici per RTT classico o atipico. Non verrà effettuata alcuna selezione fenotipica; la coorte sarà rappresentativa di ciascun disturbo.
60 ragazze e ragazzi con sviluppo tipico (30 ciascuno) saranno arruolati per servire come controlli per tutte e tre le coorti con età corrispondente alle ragazze RTT/CDKL5 e alle coorti di ragazzi MECP2 Dup/FOXG1.
Descrizione
Criteri di inclusione: gli individui con RTT, MECP2 Dup e disturbi correlati a RTT (mutazioni o delezioni nei geni CDKL5 e FOXG1) che sono anche arruolati nel protocollo RTT5211, che raccoglie dati clinici longitudinali e neurocomportamentali, saranno collegati al protocollo RTT5211 dal loro Numeri di identificazione RDCRN. Non verrà effettuata alcuna selezione fenotipica dei soggetti; ci aspettiamo che la coorte sia rappresentativa di ciascun disturbo.
Una coorte di 60 ragazze e ragazzi con sviluppo tipico (30 ciascuno) sarà arruolata per fungere da controllo. Lo sviluppo tipico nel gruppo di controllo sarà confermato dai normali punteggi del quoziente intellettivo o dai punteggi equivalenti nei test di sviluppo utilizzando misure standardizzate e diagnosi psichiatriche negative su un colloquio diagnostico standardizzato somministrato alle loro madri, padri o tutori (intervista diagnostica per bambini e adolescenti, rivista: versione dei genitori). Tutti i soggetti di controllo devono avere una storia negativa di compromissione neurologica o condizioni neuropsichiatriche e non mostrare alcuna evidenza clinica di una malattia genetica.
Criteri di esclusione: le persone che non soddisfano i criteri di cui sopra saranno escluse.
Piano di studio
Questa sezione fornisce i dettagli del piano di studio, compreso il modo in cui lo studio è progettato e ciò che lo studio sta misurando.
Come è strutturato lo studio?
Dettagli di progettazione
- Modelli osservazionali: Coorte
- Prospettive temporali: Prospettiva
Coorti e interventi
Gruppo / Coorte |
Intervento / Trattamento |
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Sindrome di Rett
Potenziali correlati agli eventi uditivi e visivi (ERP) ed EEG in 60 individui con sindrome di Rett.
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Nello specifico, attraverso un massimo di tre sessioni standardizzate (ovvero annuali [ogni 10-14 mesi]), valuteremo AEP e VEP.
Le registrazioni ERP forniranno anche dati per analisi di pattern specifici di ritmi/bande (gamma e alfa) come misure secondarie, nonché dati di controllo tecnico, che aiuteranno a escludere quelli con crisi concomitanti.
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Sindrome da duplicazione MECP2
Potenziali correlati agli eventi uditivi e visivi (ERP) ed EEG in 18 individui con sindrome da duplicazione MECP2.
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Nello specifico, attraverso un massimo di tre sessioni standardizzate (ovvero annuali [ogni 10-14 mesi]), valuteremo AEP e VEP.
Le registrazioni ERP forniranno anche dati per analisi di pattern specifici di ritmi/bande (gamma e alfa) come misure secondarie, nonché dati di controllo tecnico, che aiuteranno a escludere quelli con crisi concomitanti.
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Disturbi correlati a Rett
Potenziali correlati agli eventi uditivi e visivi (ERP) ed EEG in 18 individui con sindrome CDKL5 e 14 individui con sindrome FOXG1.
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Nello specifico, attraverso un massimo di tre sessioni standardizzate (ovvero annuali [ogni 10-14 mesi]), valuteremo AEP e VEP.
Le registrazioni ERP forniranno anche dati per analisi di pattern specifici di ritmi/bande (gamma e alfa) come misure secondarie, nonché dati di controllo tecnico, che aiuteranno a escludere quelli con crisi concomitanti.
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Controlli
Potenziali correlati agli eventi uditivi e visivi (ERP) ed EEG in 60 individui di controllo (30 maschi e 30 femmine).
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Nello specifico, attraverso un massimo di tre sessioni standardizzate (ovvero annuali [ogni 10-14 mesi]), valuteremo AEP e VEP.
Le registrazioni ERP forniranno anche dati per analisi di pattern specifici di ritmi/bande (gamma e alfa) come misure secondarie, nonché dati di controllo tecnico, che aiuteranno a escludere quelli con crisi concomitanti.
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Cosa sta misurando lo studio?
Misure di risultato primarie
Misura del risultato |
Misura Descrizione |
Lasso di tempo |
|---|---|---|
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Potenziali relativi agli eventi uditivi
Lasso di tempo: 3 anni
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L'EEG sarà filtrato tra 0,5 e 400Hz.
L'EEG sarà segmentato attorno a ciascuna presentazione dello stimolo.
200msec prima di 1000msec dopo ogni stimolo sarà raccolto e mediato per ogni prova per ogni elettrodo.
Gli elettrodi con le forme d'onda N1 mediate più elevate, previsti come elettrodi temporali posteriori (T5/P3/T3), saranno utilizzati per la successiva analisi.
Le forme d'onda mediate saranno analizzate per la latenza al picco N1 e P1 da cui i potenziali relativi all'evento uditivo saranno il parametro principale per l'analisi statistica.
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3 anni
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Potenziali visivi legati agli eventi
Lasso di tempo: 3 anni
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L'analisi VEP sarà simile all'analisi AEP.
L'EEG sarà preparato utilizzando la stessa metodologia ma utilizzando elettrodi occipitali con Oz come elettrodo primario di analisi.
L'EEG sarà mediato da 200 ms prima a 1000 ms dopo lo stimolo.
I componenti N1, P1 e N2 saranno identificati e sarà calcolata la media e la latenza e l'ampiezza dei picchi quantificati.
La latenza P1 e il tempo N1-P1 saranno l'endpoint primario dello studio.
La latenza verrà utilizzata per il parametro statistico.
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3 anni
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EEG
Lasso di tempo: 3 anni
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Per l'analisi basata sulla frequenza, 10-20 epoche di dieci secondi di EEG privo di rumore senza ammiccamenti chiari durante la veglia e gli occhi aperti; 10 epoche di dieci secondi di veglia e occhi chiusi (valutati da video); e verranno analizzate 10-20 epoche di dieci secondi di EEG durante ogni fase del sonno.
È possibile utilizzare un prescreening dell'EEG utilizzando un algoritmo di corrispondenza dei modelli (EEGlab) per ridurre la quantità di dati da rivedere.
Per l'attività delle bande theta e gamma, l'EEG sarà filtrato passa-banda tra 2-10 e 25-70Hz, rispettivamente, e sarà eseguita una FFT sui dati filtrati.
Verranno calcolate la posizione, la frequenza e l'attività del picco (cambiamento con il sonno, chiusura degli occhi, stimolazione).
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3 anni
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Collaboratori e investigatori
Qui è dove troverai le persone e le organizzazioni coinvolte in questo studio.
Collaboratori
Investigatori
- Investigatore principale: Eric Marsh, MD, PhD, Children's Hospital of Philadelphia
Pubblicazioni e link utili
La persona responsabile dell'inserimento delle informazioni sullo studio fornisce volontariamente queste pubblicazioni. Questi possono riguardare qualsiasi cosa relativa allo studio.
Pubblicazioni generali
- Gandal MJ, Edgar JC, Ehrlichman RS, Mehta M, Roberts TP, Siegel SJ. Validating gamma oscillations and delayed auditory responses as translational biomarkers of autism. Biol Psychiatry. 2010 Dec 15;68(12):1100-6. doi: 10.1016/j.biopsych.2010.09.031.
- Peters SU, Gordon RL, Key AP. Induced gamma oscillations differentiate familiar and novel voices in children with MECP2 duplication and Rett syndromes. J Child Neurol. 2015 Feb;30(2):145-52. doi: 10.1177/0883073814530503. Epub 2014 Apr 27.
- Deregnier RA, Nelson CA, Thomas KM, Wewerka S, Georgieff MK. Neurophysiologic evaluation of auditory recognition memory in healthy newborn infants and infants of diabetic mothers. J Pediatr. 2000 Dec;137(6):777-84. doi: 10.1067/mpd.2000.109149.
- Rojas DC, Teale PD, Maharajh K, Kronberg E, Youngpeter K, Wilson LB, Wallace A, Hepburn S. Transient and steady-state auditory gamma-band responses in first-degree relatives of people with autism spectrum disorder. Mol Autism. 2011 Jul 5;2:11. doi: 10.1186/2040-2392-2-11.
- Liao W, Gandal MJ, Ehrlichman RS, Siegel SJ, Carlson GC. MeCP2+/- mouse model of RTT reproduces auditory phenotypes associated with Rett syndrome and replicate select EEG endophenotypes of autism spectrum disorder. Neurobiol Dis. 2012 Apr;46(1):88-92. doi: 10.1016/j.nbd.2011.12.048. Epub 2012 Jan 9.
- LeBlanc JJ, DeGregorio G, Centofante E, Vogel-Farley VK, Barnes K, Kaufmann WE, Fagiolini M, Nelson CA. Visual evoked potentials detect cortical processing deficits in Rett syndrome. Ann Neurol. 2015 Nov;78(5):775-86. doi: 10.1002/ana.24513. Epub 2015 Sep 18.
- Khwaja OS, Ho E, Barnes KV, O'Leary HM, Pereira LM, Finkelstein Y, Nelson CA 3rd, Vogel-Farley V, DeGregorio G, Holm IA, Khatwa U, Kapur K, Alexander ME, Finnegan DM, Cantwell NG, Walco AC, Rappaport L, Gregas M, Fichorova RN, Shannon MW, Sur M, Kaufmann WE. Safety, pharmacokinetics, and preliminary assessment of efficacy of mecasermin (recombinant human IGF-1) for the treatment of Rett syndrome. Proc Natl Acad Sci U S A. 2014 Mar 25;111(12):4596-601. doi: 10.1073/pnas.1311141111. Epub 2014 Mar 12.
- Larimore JL, Chapleau CA, Kudo S, Theibert A, Percy AK, Pozzo-Miller L. Bdnf overexpression in hippocampal neurons prevents dendritic atrophy caused by Rett-associated MECP2 mutations. Neurobiol Dis. 2009 May;34(2):199-211. doi: 10.1016/j.nbd.2008.12.011. Epub 2009 Jan 3.
- Blackman MP, Djukic B, Nelson SB, Turrigiano GG. A critical and cell-autonomous role for MeCP2 in synaptic scaling up. J Neurosci. 2012 Sep 26;32(39):13529-36. doi: 10.1523/JNEUROSCI.3077-12.2012.
- Stuss DP, Boyd JD, Levin DB, Delaney KR. MeCP2 mutation results in compartment-specific reductions in dendritic branching and spine density in layer 5 motor cortical neurons of YFP-H mice. PLoS One. 2012;7(3):e31896. doi: 10.1371/journal.pone.0031896. Epub 2012 Mar 7.
- Kaufmann WE, Johnston MV, Blue ME. MeCP2 expression and function during brain development: implications for Rett syndrome's pathogenesis and clinical evolution. Brain Dev. 2005 Nov;27 Suppl 1:S77-S87. doi: 10.1016/j.braindev.2004.10.008. Epub 2005 Sep 22.
- Na ES, Nelson ED, Adachi M, Autry AE, Mahgoub MA, Kavalali ET, Monteggia LM. A mouse model for MeCP2 duplication syndrome: MeCP2 overexpression impairs learning and memory and synaptic transmission. J Neurosci. 2012 Feb 29;32(9):3109-17. doi: 10.1523/JNEUROSCI.6000-11.2012.
- Wang IT, Allen M, Goffin D, Zhu X, Fairless AH, Brodkin ES, Siegel SJ, Marsh ED, Blendy JA, Zhou Z. Loss of CDKL5 disrupts kinome profile and event-related potentials leading to autistic-like phenotypes in mice. Proc Natl Acad Sci U S A. 2012 Dec 26;109(52):21516-21. doi: 10.1073/pnas.1216988110. Epub 2012 Dec 10.
- Na ES, Nelson ED, Kavalali ET, Monteggia LM. The impact of MeCP2 loss- or gain-of-function on synaptic plasticity. Neuropsychopharmacology. 2013 Jan;38(1):212-9. doi: 10.1038/npp.2012.116. Epub 2012 Jul 11.
- Chao HT, Zoghbi HY, Rosenmund C. MeCP2 controls excitatory synaptic strength by regulating glutamatergic synapse number. Neuron. 2007 Oct 4;56(1):58-65. doi: 10.1016/j.neuron.2007.08.018.
- 17. Wechsler DL (1991). The Wechsler Intelligence Scale for Children -III. San Antonio: The Psychological Corporation.
- 18. Reich MJ, Shayka T, Taibleson C (1991) The Diagnostic Interview for Children and Adolescents-Revised. St Louis: Washington University Press.
- Neul JL, Fang P, Barrish J, Lane J, Caeg EB, Smith EO, Zoghbi H, Percy A, Glaze DG. Specific mutations in methyl-CpG-binding protein 2 confer different severity in Rett syndrome. Neurology. 2008 Apr 15;70(16):1313-21. doi: 10.1212/01.wnl.0000291011.54508.aa. Epub 2008 Mar 12.
- Bebbington A, Anderson A, Ravine D, Fyfe S, Pineda M, de Klerk N, Ben-Zeev B, Yatawara N, Percy A, Kaufmann WE, Leonard H. Investigating genotype-phenotype relationships in Rett syndrome using an international data set. Neurology. 2008 Mar 11;70(11):868-75. doi: 10.1212/01.wnl.0000304752.50773.ec.
- Cuddapah VA, Pillai RB, Shekar KV, Lane JB, Motil KJ, Skinner SA, Tarquinio DC, Glaze DG, McGwin G, Kaufmann WE, Percy AK, Neul JL, Olsen ML. Methyl-CpG-binding protein 2 (MECP2) mutation type is associated with disease severity in Rett syndrome. J Med Genet. 2014 Mar;51(3):152-8. doi: 10.1136/jmedgenet-2013-102113. Epub 2014 Jan 7.
- Goffin D, Allen M, Zhang L, Amorim M, Wang IT, Reyes AR, Mercado-Berton A, Ong C, Cohen S, Hu L, Blendy JA, Carlson GC, Siegel SJ, Greenberg ME, Zhou Z. Rett syndrome mutation MeCP2 T158A disrupts DNA binding, protein stability and ERP responses. Nat Neurosci. 2011 Nov 27;15(2):274-83. doi: 10.1038/nn.2997.
- McLeod F, Ganley R, Williams L, Selfridge J, Bird A, Cobb SR. Reduced seizure threshold and altered network oscillatory properties in a mouse model of Rett syndrome. Neuroscience. 2013 Feb 12;231:195-205. doi: 10.1016/j.neuroscience.2012.11.058. Epub 2012 Dec 10.
- Pillion JP, Naidu S. Auditory brainstem response findings in Rett syndrome: stability over time. J Pediatr. 2000 Sep;137(3):393-6. doi: 10.1067/mpd.2000.107952.
- D'Cruz JA, Wu C, Zahid T, El-Hayek Y, Zhang L, Eubanks JH. Alterations of cortical and hippocampal EEG activity in MeCP2-deficient mice. Neurobiol Dis. 2010 Apr;38(1):8-16. doi: 10.1016/j.nbd.2009.12.018. Epub 2010 Jan 4.
- Delorme A, Makeig S. EEGLAB: an open source toolbox for analysis of single-trial EEG dynamics including independent component analysis. J Neurosci Methods. 2004 Mar 15;134(1):9-21. doi: 10.1016/j.jneumeth.2003.10.009.
- Brown MW 3rd, Porter BE, Dlugos DJ, Keating J, Gardner AB, Storm PB Jr, Marsh ED. Comparison of novel computer detectors and human performance for spike detection in intracranial EEG. Clin Neurophysiol. 2007 Aug;118(8):1744-52. doi: 10.1016/j.clinph.2007.04.017. Epub 2007 Jun 1.
Studiare le date dei record
Queste date tengono traccia dell'avanzamento della registrazione dello studio e dell'invio dei risultati di sintesi a ClinicalTrials.gov. I record degli studi e i risultati riportati vengono esaminati dalla National Library of Medicine (NLM) per assicurarsi che soddisfino specifici standard di controllo della qualità prima di essere pubblicati sul sito Web pubblico.
Studia le date principali
Inizio studio (Effettivo)
2 gennaio 2017
Completamento primario (Effettivo)
31 luglio 2021
Completamento dello studio (Effettivo)
31 luglio 2021
Date di iscrizione allo studio
Primo inviato
1 marzo 2017
Primo inviato che soddisfa i criteri di controllo qualità
6 marzo 2017
Primo Inserito (Effettivo)
10 marzo 2017
Aggiornamenti dei record di studio
Ultimo aggiornamento pubblicato (Effettivo)
5 agosto 2021
Ultimo aggiornamento inviato che soddisfa i criteri QC
3 agosto 2021
Ultimo verificato
1 agosto 2021
Maggiori informazioni
Termini relativi a questo studio
Parole chiave
Termini MeSH pertinenti aggiuntivi
- Processi patologici
- Malattie del sistema nervoso
- Manifestazioni neurologiche
- Manifestazioni neurocomportamentali
- Attributi della malattia
- Patologia
- Malattie genetiche, congenite
- Malattie genetiche, legate all'X
- Ritardo Mentale, Legato all'X
- Disabilità intellettuale
- Malattie Eredodegenerative, Sistema Nervoso
- Sindrome
- Sindrome di Rett
- Malattie Rare
Altri numeri di identificazione dello studio
- RDCRN 5212
Piano per i dati dei singoli partecipanti (IPD)
Hai intenzione di condividere i dati dei singoli partecipanti (IPD)?
Sì
Descrizione del piano IPD
I dati saranno inviati a NDAR/dbGAP.
Informazioni su farmaci e dispositivi, documenti di studio
Studia un prodotto farmaceutico regolamentato dalla FDA degli Stati Uniti
No
Studia un dispositivo regolamentato dalla FDA degli Stati Uniti
No
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