Avelumab Plus Carboplatin-gemcitabin i urotelialt karsinom (INDUCOMAIN)

Inklusjonskriterier:

1. Pasienten har gitt skriftlig informert samtykke som sier at han eller hun forstår formålet med studien og prosedyrene som er involvert og samtykker i å delta i studien.
2. Pasienten har histologisk bekreftet ikke-opererbar UC (T4b, hvilken som helst N; eller hvilken som helst T, N2-3) eller metastatisk (M1, Stage IV) UC i urinveiene, inkludert nyrebekken, urinledere, urinblæren og urinrøret
3. Ingen tidligere systemisk terapi for inoperabel lokalt avansert eller metastatisk UC. For pasienter som tidligere har fått adjuvant/neoadjuvant kjemoterapi eller kjemostråling for UC, kreves et behandlingsfritt intervall >12 måneder mellom siste behandlingsadministrering og tilbakefallsdatoen for å bli ansett som behandlingsnaiv i metastatisk setting.

4. Ikke kvalifisert ("uegnet") for cisplatinbasert kjemoterapi som definert av ett av følgende kriterier:

   1. Nedsatt nyrefunksjon (GFR
   2. ECOG-ytelsesstatus på 2
   3. Hørselstap ≥2 (målt ved audiometri) eller ≥25 dB ved to sammenhengende frekvenser
   4. Grad ≥2 perifer nevropati * Kriterier 4a og b utelukker hverandre: de pasientene med ECOG 2 vil ikke få lov til å ha nedsatt nyrefunksjon. For resten av kriteriene kan flere av dem eksistere side om side.
5. Pasienten har minst én målbar tumorlesjon (målbar sykdom, som definert av RECIST-kriteriene v1.1). Hvis alle steder med målbar sykdom har blitt bestrålet, må ett sted ha vist vekst etter bestråling.
6. Alder ≥18 år.
7. ECOG PS 0-2.
8. Forventet levealder på minst 12 uker.

9. Tilstrekkelig hematologisk, lever- og nyrefunksjon, definert av:

   1. Blodplateantall ≥100 x10^9/L.
   2. Hemoglobin ≥ 9 g/dL (kan ha blitt transfundert).
   3. Absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥1,5x10^9/L.

   4. Serumkreatininverdi ikke klinisk signifikant; hvis kreatinin >1,5 ganger øvre normalitetsgrense (ULN), vil kreatininclearance bli beregnet i henhold til Chronic Kidney Disease Epidemiology Group (CKD-EPI) formel eller lokal formel og pasienter med kreatininclearance

      MERK: CKD-EPI-formelen for kreatininclearance er som følger:

      GFR = 141 x min(Scr/κ,1)^α x max(Scr/κ,1)^-1,209 x 0,993^Alder x 1,018 [hvis kvinne] x 1,159 [hvis svart].

      Der Scr er serumkreatinin (mg/dL), er κ 0,7 for kvinner og 0,9 for menn, α er -0,329 for kvinner og -0,411 for menn, min indikerer minimum av Scr/κ eller 1, og max indikerer maksimum av Scr/κ eller 1.

   5. Alaninaminotransferase (ALT/SGPT), aspartataminotransferase (AST/SGOT) og alkalisk fosfatase (AP) ≤2,5 ×ULN (≤5 ×ULN i nærvær av levermetastaser), med mindre denne AP-økningen er forklart på grunn av tilstedeværelsen av bein metastaser (med pasientmatchende ALAT-, ASAT- og bilirubinkriterier), og totalt serumbilirubin ≤1,5 ​​× ULN.
10. Arkiverte eller nylig oppnådde representative formalinfikserte parafininnstøpte (FFPE) tumorprøver i parafinblokker må være tilgjengelige.
11. Kvinner i fertil alder må ha en negativ serumgraviditetstest innen 7 dager etter studiestart. Pasienter i fertil alder som deltar i denne studien må bruke effektive prevensjonsmetoder (f.eks. abstinens, intrauterin enhet, orale eller injiserbare prevensjonsmidler, en dobbel barrieremetode eller kirurgisk sterilitet) for å forhindre at graviditet starter så snart skjemaet for informert samtykke er signert og fortsetter i minst 13 uker etter at siste dose av studiemedisinen er administrert.

Ekskluderingskriterier:

1. Kvinner som for øyeblikket er gravide eller ammer.
2. Vedvarende toksisitet relatert til tidligere behandling (NCI CTCAE v. 4.03 Grade > 1); alopecia, sensorisk nevropati grad ≤ 2 eller annen grad ≤ 2 som ikke utgjør en sikkerhetsrisiko basert på etterforskerens vurdering er imidlertid akseptable.
3. Pasienter som hadde gjennomgått større operasjoner, strålebehandling eller behandling med kjemoterapi eller andre undersøkelsesmidler innen 28 dager før studiedag 1.
4. Bevis på alvorlig eller ukontrollert systemisk sykdom eller enhver samtidig tilstand (inkludert ukontrollert diabetes mellitus) som etter etterforskerens mening gjør det uønsket for forsøkspersonen å delta i studien eller som vil sette overholdelse av protokollen i fare.
5. Historie om en annen neoplasma. Imidlertid, pasienter med tidligere historie med enten ikke-metastatisk ikke-melanom hudkreft; karsinom in situ av livmorhalsen; eller kreft kurert ved kirurgi, småfeltstråling eller kjemoterapi ≥3 år før randomisering; eller behandlede pasienter med tidlig stadium og lavrisiko prostatakreft (≤pT2 N0 M0, Gleason ≤6 og prostataspesifikt antigen [PSA] ≤0,5 ng/ml) ved studiestart vil være kvalifisert.
6. Tidligere allogen stamcelle- eller solidorgantransplantasjon, eller aktiv autoimmun sykdom som kan forverres ved mottak av et immunstimulerende middel. Pasienter med diabetes type I, vitiligo, psoriasis eller hypo- eller hypertyreoidea sykdommer som ikke krever immunsuppressiv behandling er kvalifisert

7. Nåværende bruk av immundempende medisiner, UNNTATT for følgende:

   1. Intranasale, inhalerte, topiske steroider eller lokal steroidinjeksjon (f.eks. intraartikulær injeksjon);
   2. Systemiske kortikosteroider i doser ≤10 mg/dag av prednison eller tilsvarende;
   3. Steroider som premedisinering for overfølsomhetsreaksjoner (f.eks. premedisinering med CT-skanning).
8. Historie om lungefibrose.
9. Klinisk signifikant (dvs. aktiv) kardiovaskulær sykdom: cerebral vaskulær ulykke/slag (< 6 måneder før påmelding), hjerteinfarkt (< 6 måneder før påmelding), ustabil angina, kongestiv hjertesvikt (≥ New York Heart Association Classification Class II ), eller alvorlig hjertearytmi som krever medisinering.
10. Kjent historie med å ha testet positivt for HIV eller kjent ervervet immunsviktsyndrom.
11. Hepatitt B-virus (HBV) eller hepatitt C-virus (HCV)-infeksjon ved screening (positivt HBV-overflateantigen eller HCV-RNA hvis anti-HCV-antistoffscreening tester positivt).
12. Aktiv tuberkulose.
13. Aktiv infeksjon som krever systemisk terapi.
14. Vaksinasjon innen 4 uker etter første dose avelumab og under forsøk er forbudt med unntak av administrering av inaktiverte vaksiner.
15. Kjent tidligere alvorlig overfølsomhet overfor undersøkelsesproduktet eller en hvilken som helst komponent i dets formuleringer, inkludert kjente alvorlige overfølsomhetsreaksjoner mot monoklonale antistoffer (NCI CTCAE v4.03 Grad ≥ 3).
16. Andre alvorlige akutte eller kroniske medisinske tilstander inkludert kolitt, inflammatorisk tarmsykdom, lungebetennelse, lungefibrose eller psykiatriske tilstander inkludert nylig (i løpet av det siste året) eller aktive selvmordstanker eller -adferd; eller laboratorieavvik som kan øke risikoen forbundet med studiedeltakelse eller studiebehandlingsadministrasjon eller kan forstyrre tolkningen av studieresultatene og, etter utforskerens vurdering, vil gjøre pasienten upassende for å delta i denne studien.