Avelumab Plus carboplatino-gemcitabina nel carcinoma uroteliale (INDUCOMAIN)

Criterio di inclusione:

1. Il paziente ha fornito il consenso informato scritto affermando di comprendere lo scopo dello studio e le procedure coinvolte e accetta di partecipare allo studio.
2. Il paziente ha un CU non resecabile confermato istologicamente (T4b, qualsiasi N; o qualsiasi T, N2-3) o metastatico (M1, Stadio IV) delle vie urinarie, inclusi pelvi renale, ureteri, vescica urinaria e uretra
3. Nessuna precedente terapia sistemica per CU inoperabile localmente avanzato o metastatico. Per i pazienti che hanno ricevuto una precedente chemioterapia adiuvante/neoadiuvante o radiochemioterapia per CU, è necessario un intervallo libero da trattamento > 12 mesi tra l'ultima somministrazione del trattamento e la data della recidiva per essere considerati naive al trattamento nel contesto metastatico.

4. Non idoneo ("non idoneo") per la chemioterapia a base di cisplatino come definito da uno qualsiasi dei seguenti criteri:

   1. Funzionalità renale compromessa (GFR
   2. Performance status ECOG di 2
   3. Perdita dell'udito di grado ≥2 (misurata mediante audiometria) o ≥25 dB a due frequenze contigue
   4. Neuropatia periferica di grado ≥2 * I criteri 4a eb si escludono a vicenda: a quei pazienti con ECOG 2 non sarà consentito avere una funzionalità renale compromessa. Per il resto dei criteri, molti di essi possono coesistere.
5. Il paziente ha almeno una lesione tumorale misurabile (malattia misurabile, come definita dai criteri RECIST v1.1). Se tutti i siti di malattia misurabile sono stati irradiati, un sito deve aver dimostrato una crescita dopo l'irradiazione.
6. Età ≥18 anni.
7. ECOG PS 0-2.
8. Aspettativa di vita di almeno 12 settimane.

9. Adeguata funzionalità ematologica, epatica e renale, definita da:

   1. Conta piastrinica ≥100 x10^9/L.
   2. Emoglobina ≥ 9 g/dL (potrebbe essere stata trasfusa).
   3. Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥1,5x10^9/L.

   4. Valore della creatinina sierica non clinicamente significativo; se la creatinina è >1,5 volte il limite superiore di normalità (ULN), la clearance della creatinina sarà calcolata secondo la formula del gruppo di epidemiologia della malattia renale cronica (CKD-EPI) o la formula locale e i pazienti con clearance della creatinina

      NOTA: la formula CKD-EPI per la clearance della creatinina è la seguente:

      GFR = 141 x min(Scr/κ,1)^α x max(Scr/κ,1)^-1.209 x 0,993^Età x 1,018 [se femmina] x 1,159 [se nero].

      Dove Scr è la creatinina sierica (mg/dL), κ è 0,7 per le femmine e 0,9 per i maschi, α è -0,329 per le femmine e -0,411 per i maschi, min indica il minimo di Scr/κ o 1 e max indica il massimo di Scr/κ o 1.

   5. Alanina aminotransferasi (ALT/SGPT), aspartato aminotransferasi (AST/SGOT) e fosfatasi alcalina (AP) ≤2,5 ×ULN (≤5 ×ULN in presenza di metastasi epatiche), a meno che questo aumento di AP non sia spiegato dalla presenza di tessuto osseo metastasi (con criteri ALT, AST e bilirubina corrispondenti al paziente) e bilirubina totale sierica ≤1,5 ​​× ULN.
10. Devono essere disponibili campioni tumorali rappresentativi fissati in formalina e inclusi in paraffina (FFPE) in archivi o appena ottenuti in blocchi di paraffina.
11. Le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza su siero negativo entro 7 giorni dall'ingresso nello studio. I pazienti in età fertile che partecipano a questo studio devono utilizzare metodi contraccettivi efficaci (ad esempio, astinenza, dispositivo intrauterino, contraccettivi orali o iniettabili, un metodo a doppia barriera o sterilità chirurgica) per prevenire l'inizio della gravidanza non appena il modulo di consenso informato è firmato e continuare per almeno 13 settimane dopo la somministrazione dell'ultima dose del farmaco in studio.

Criteri di esclusione:

1. Donne che sono attualmente incinte o che allattano.
2. Tossicità persistente correlata alla terapia precedente (NCI CTCAE v. 4.03 Grado > 1); tuttavia, sono accettabili alopecia, neuropatia sensoriale di Grado ≤ 2 o altro Grado ≤ 2 che non costituisca un rischio per la sicurezza in base al giudizio dello sperimentatore.
3. Pazienti sottoposti a intervento chirurgico maggiore, radioterapia o trattamento con chemioterapia o qualsiasi agente sperimentale entro 28 giorni prima del giorno 1 dello studio.
4. - Evidenza di malattia sistemica grave o incontrollata o qualsiasi condizione concomitante (incluso diabete mellito non controllato) che, secondo l'opinione dello sperimentatore, rende indesiderabile la partecipazione del soggetto allo studio o che metterebbe a repentaglio la conformità al protocollo.
5. Storia di un'altra neoplasia. Tuttavia, i pazienti con precedente storia di tumori cutanei non metastatici non melanoma; carcinoma in situ della cervice; o cancro curato mediante intervento chirurgico, radiazioni a piccolo campo o chemioterapia ≥3 anni prima della randomizzazione; o pazienti trattati con carcinoma prostatico in stadio iniziale e a basso rischio (≤pT2 N0 M0, Gleason ≤6 e antigene prostatico specifico [PSA] ≤0,5 ng/mL) all'ingresso nello studio saranno ammissibili.
6. Precedente trapianto di cellule staminali allogeniche o di organi solidi o malattia autoimmune attiva che potrebbe peggiorare quando si riceve un agente immunostimolante. Tuttavia, i pazienti con diabete di tipo I, vitiligine, psoriasi o malattie ipo o ipertiroidee che non richiedono un trattamento immunosoppressivo sono ammissibili

7. Uso corrente di farmaci immunosoppressivi, TRANNE quanto segue:

   1. Steroidi intranasali, inalatori, topici o iniezione locale di steroidi (ad es. iniezione intra-articolare);
   2. Corticosteroidi sistemici a dosi ≤10 mg/die di prednisone o equivalenti;
   3. Steroidi come premedicazione per reazioni di ipersensibilità (ad es. premedicazione con TAC).
8. Storia di fibrosi polmonare.
9. Malattia cardiovascolare clinicamente significativa (cioè attiva): incidente vascolare cerebrale/ictus (<6 mesi prima dell'arruolamento), infarto del miocardio (<6 mesi prima dell'arruolamento), angina instabile, insufficienza cardiaca congestizia (≥ New York Heart Association Classificazione Classe II ) o gravi aritmie cardiache che richiedono farmaci.
10. Storia nota di positività al test per l'HIV o sindrome da immunodeficienza acquisita nota.
11. Infezione da virus dell'epatite B (HBV) o da virus dell'epatite C (HCV) allo screening (antigene di superficie dell'HBV positivo o RNA dell'HCV se il test di screening per gli anticorpi anti-HCV è positivo).
12. Tubercolosi attiva.
13. Infezione attiva che richiede una terapia sistemica.
14. La vaccinazione entro 4 settimane dalla prima dose di avelumab e durante le prove è vietata, ad eccezione della somministrazione di vaccini inattivati.
15. Ipersensibilità grave nota in precedenza al prodotto sperimentale o a qualsiasi componente nelle sue formulazioni, incluse reazioni di ipersensibilità grave nota agli anticorpi monoclonali (grado NCI CTCAE v4.03 ≥ 3).
16. Altre gravi condizioni mediche acute o croniche tra cui colite, malattia infiammatoria intestinale, polmonite, fibrosi polmonare o condizioni psichiatriche tra cui ideazione o comportamento suicidario recente (nell'ultimo anno) o attivo; o anomalie di laboratorio che possono aumentare il rischio associato alla partecipazione allo studio o alla somministrazione del trattamento dello studio o possono interferire con l'interpretazione dei risultati dello studio e, a giudizio dello sperimentatore, renderebbero il paziente non idoneo per l'ingresso in questo studio.