Avelumab plus karboplatina-gemcitabin u uroteliálního karcinomu (INDUCOMAIN)

Kritéria pro zařazení:

1. Pacient dal písemný informovaný souhlas, že rozumí účelu studie a souvisejícím postupům a souhlasí s účastí ve studii.
2. Pacient má histologicky potvrzenou neresekabilní UC (T4b, jakýkoli N; nebo jakýkoli T, N2-3) nebo metastatický (M1, stadium IV) UC močových cest, včetně ledvinné pánvičky, močovodů, močového měchýře a močové trubice
3. Žádná předchozí systémová léčba inoperabilní lokálně pokročilé nebo metastatické UC. U pacientek, které dříve dostávaly adjuvantní/neoadjuvantní chemoterapii nebo chemoradiaci pro UC, je nutný interval bez léčby > 12 měsíců mezi posledním podáním léčby a datem recidivy, aby mohly být považovány za naivní léčbu u metastatického onemocnění.

4. Nevhodné („nevhodné“) pro chemoterapii na bázi cisplatiny, jak je definováno kterýmkoli z následujících kritérií:

   1. Zhoršená funkce ledvin (GFR
   2. Stav výkonu ECOG 2
   3. Ztráta sluchu ≥2 stupně (měřeno audiometrií) nebo ≥25 dB na dvou sousedních frekvencích
   4. Periferní neuropatie stupně ≥ 2 * Kritéria 4a a b se vzájemně vylučují: u pacientů s ECOG 2 nebude povolena poškozená funkce ledvin. U ostatních kritérií může existovat několik z nich vedle sebe.
5. Pacient má alespoň jednu měřitelnou nádorovou lézi (měřitelné onemocnění, jak je definováno podle kritérií RECIST v1.1). Pokud byla ozářena všechna místa měřitelného onemocnění, jedno místo musí vykazovat růst po ozáření.
6. Věk ≥18 let.
7. ECOG PS 0-2.
8. Předpokládaná délka života minimálně 12 týdnů.

9. Přiměřená hematologická, jaterní a renální funkce, definovaná:

   1. Počet krevních destiček ≥100 x10^9/l.
   2. Hemoglobin ≥ 9 g/dl (možná transfuze).
   3. Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥1,5x10^9/l.

   4. Hodnota sérového kreatininu není klinicky významná; pokud je kreatinin >1,5násobek horní hranice normality (ULN), clearance kreatininu se vypočítá podle vzorce pro skupinu chronických onemocnění ledvin (CKD-EPI) nebo podle místního vzorce a u pacientů s clearance kreatininu

      POZNÁMKA: Vzorec CKD-EPI pro clearance kreatininu je následující:

      GFR = 141 x min (Scr/κ,1)^α x max (Scr/κ,1)^-1,209 x 0,993^Věk x 1,018 [pokud je žena] x 1,159 [pokud je černá].

      Kde Scr je sérový kreatinin (mg/dl), κ je 0,7 pro ženy a 0,9 pro muže, α je -0,329 pro ženy a -0,411 pro muže, min označuje minimum Scr/K nebo 1 a max označuje maximum Scr/κ nebo 1.

   5. Alaninaminotransferáza (ALT/SGPT), aspartátaminotransferáza (AST/SGOT) a alkalická fosfatáza (AP) ≤ 2,5 × ULN (≤ 5 × ULN v přítomnosti jaterních metastáz), pokud není toto zvýšení AP vysvětleno přítomností kosti metastázy (s pacientem odpovídajícím kritériím ALT, AST a bilirubinu) a celkový bilirubin v séru ≤1,5 ​​× ULN.
10. Musí být k dispozici archivní nebo nově získané reprezentativní vzorky tumoru zalité ve formalínu fixované v parafínu (FFPE) v parafínových blocích.
11. Ženy ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test v séru do 7 dnů od vstupu do studie. Pacientky ve fertilním věku, které se účastní této studie, musí používat účinné antikoncepční metody (např. abstinenci, nitroděložní tělísko, perorální nebo injekční antikoncepci, metodu dvojité bariéry nebo chirurgickou sterilitu), aby zabránily zahájení těhotenství, jakmile je podepsán formulář informovaného souhlasu a pokračuje po dobu alespoň 13 týdnů po podání poslední dávky studovaného léčiva.

Kritéria vyloučení:

1. Ženy, které jsou v současné době těhotné nebo kojící.
2. Přetrvávající toxicita související s předchozí léčbou (NCI CTCAE v. 4.03 stupeň > 1); avšak alopecie, senzorická neuropatie stupně ≤ 2 nebo jiný stupeň ≤ 2 nepředstavující bezpečnostní riziko na základě posouzení zkoušejícího jsou přijatelné.
3. Pacienti, kteří podstoupili větší chirurgický zákrok, radiační terapii nebo léčbu chemoterapií nebo jakoukoli zkoumanou látkou během 28 dnů před 1. dnem studie.
4. Důkazy o závažném nebo nekontrolovaném systémovém onemocnění nebo jakémkoli souběžném stavu (včetně nekontrolovaného diabetes mellitus), který podle názoru zkoušejícího činí pro subjekt nežádoucí účast ve studii nebo který by ohrozil soulad s protokolem.
5. Historie jiného novotvaru. Nicméně pacienti s předchozí anamnézou buď nemetastatického nemelanomového karcinomu kůže; karcinom in situ děložního čípku; nebo rakovina vyléčená chirurgicky, ozařováním v malém poli nebo chemoterapií ≥3 roky před randomizací; nebo léčení pacienti s časným stadiem a nízkým rizikem rakoviny prostaty (≤pT2 N0 M0, Gleason ≤6 a prostatický specifický antigen [PSA] ≤0,5 ng/ml) při vstupu do studie budou způsobilí.
6. Předchozí alogenní transplantace kmenových buněk nebo pevných orgánů nebo aktivní autoimunitní onemocnění, které se může zhoršit po podání imunostimulačního činidla. Vhodné jsou však pacienti s diabetem typu I, vitiligem, psoriázou nebo hypo- nebo hypertyreoidálním onemocněním nevyžadujícím imunosupresivní léčbu.

7. Současné užívání imunosupresivních léků, S VÝJIMKOU následujících:

   1. Intranasální, inhalační, topické steroidy nebo lokální injekce steroidů (např. intraartikulární injekce);
   2. systémové kortikosteroidy v dávkách ≤10 mg/den prednisonu nebo ekvivalentu;
   3. Steroidy jako premedikace hypersenzitivních reakcí (např. premedikace CT vyšetření).
8. Plicní fibróza v anamnéze.
9. Klinicky významné (tj. aktivní) kardiovaskulární onemocnění: cévní mozková příhoda/mrtvice (< 6 měsíců před zařazením), infarkt myokardu (< 6 měsíců před zařazením), nestabilní angina pectoris, městnavé srdeční selhání (≥ II. třída klasifikace New York Heart Association ), nebo závažná srdeční arytmie vyžadující léky.
10. Známá anamnéza pozitivních testů na HIV nebo známý syndrom získané imunodeficience.
11. Infekce virem hepatitidy B (HBV) nebo virem hepatitidy C (HCV) při screeningu (pozitivní povrchový antigen HBV nebo HCV RNA, pokud je screeningový test na protilátky proti HCV pozitivní).
12. Aktivní tuberkulóza.
13. Aktivní infekce vyžadující systémovou léčbu.
14. Očkování do 4 týdnů od první dávky avelumabu a během studií je zakázáno s výjimkou podávání inaktivovaných vakcín.
15. Známá předchozí těžká přecitlivělost na hodnocený přípravek nebo kteroukoli složku v jeho lékových formách, včetně známých závažných hypersenzitivních reakcí na monoklonální protilátky (NCI CTCAE v4.03 stupeň ≥ 3).
16. Jiné závažné akutní nebo chronické zdravotní stavy včetně kolitidy, zánětlivého onemocnění střev, pneumonitidy, plicní fibrózy nebo psychiatrických stavů včetně nedávných (během posledního roku) nebo aktivních sebevražedných myšlenek nebo chování; nebo laboratorní abnormality, které mohou zvýšit riziko spojené s účastí ve studii nebo podáváním léčby ve studii nebo mohou interferovat s interpretací výsledků studie a podle úsudku zkoušejícího by způsobily, že pacient není vhodný pro vstup do této studie.