Avelumab Plus Carboplatine-gemcitabine bij urotheelcarcinoom (INDUCOMAIN)

Inclusiecriteria:

1. De patiënt heeft schriftelijke geïnformeerde toestemming gegeven waarin staat dat hij of zij het doel van het onderzoek en de betrokken procedures begrijpt en ermee instemt om aan het onderzoek deel te nemen.
2. De patiënt heeft histologisch bevestigde inoperabele CU (T4b, elke N; of elke T, N2-3) of gemetastaseerde (M1, stadium IV) UC van de urinewegen, inclusief nierbekken, urineleiders, urineblaas en urethra
3. Geen eerdere systemische therapie voor inoperabele lokaal gevorderde of gemetastaseerde CU. Voor patiënten die eerder adjuvante/neoadjuvante chemotherapie of chemobestraling voor UC hebben gekregen, is een behandelingsvrij interval >12 maanden tussen de laatste toediening van de behandeling en de datum van recidief vereist om als behandelingsnaïef te worden beschouwd in de gemetastaseerde setting.

4. Komt niet in aanmerking ("ongeschikt") voor op cisplatine gebaseerde chemotherapie zoals gedefinieerd door een van de volgende criteria:

   1. Verminderde nierfunctie (GFR
   2. ECOG-prestatiestatus van 2
   3. Graad ≥2 gehoorverlies (gemeten door audiometrie) of ≥25 dB bij twee aangrenzende frequenties
   4. Perifere neuropathie graad ≥2 * Criteria 4a en b sluiten elkaar wederzijds uit: patiënten met ECOG 2 mogen geen nierfunctiestoornis hebben. Voor de rest van de criteria kunnen er meerdere naast elkaar bestaan.
5. De patiënt heeft ten minste één meetbare tumorlaesie (meetbare ziekte, zoals gedefinieerd door de RECIST-criteria v1.1). Als alle plaatsen van meetbare ziekte zijn bestraald, moet één plaats groei hebben aangetoond na bestraling.
6. Leeftijd ≥18 jaar.
7. ECOG PS 0-2.
8. Levensverwachting van minimaal 12 weken.

9. Adequate hematologische, lever- en nierfunctie, gedefinieerd door:

   1. Aantal bloedplaatjes ≥100 x10^9/L.
   2. Hemoglobine ≥ 9 g/dl (mogelijk getransfundeerd).
   3. Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥1,5x10^9/L.

   4. Serumcreatininewaarde niet klinisch significant; als creatinine >1,5 keer de bovengrens van normaliteit (ULN) is, wordt de creatinineklaring berekend volgens de formule van de Chronic Kidney Disease Epidemiology group (CKD-EPI) of lokale formule en patiënten met creatinineklaring

      OPMERKING: De CKD-EPI-formule voor creatinineklaring is als volgt:

      GFR = 141 x min(Scr/κ,1)^α x max(Scr/κ,1)^-1,209 x 0,993^Leeftijd x 1,018 [indien vrouw] x 1,159 [indien zwart].

      Waar Scr serumcreatinine (mg/dL) is, is κ 0,7 voor vrouwen en 0,9 voor mannen, α is -0,329 voor vrouwen en -0,411 voor mannen, min geeft het minimum aan van Scr/K of 1, en max geeft het maximum aan van Scr/K of 1.

   5. Alanineaminotransferase (ALT/SGPT), aspartaataminotransferase (AST/SGOT) en alkalische fosfatase (AP) ≤2,5 ×ULN (≤5 ×ULN in aanwezigheid van levermetastase), tenzij deze AP-toename wordt verklaard door de aanwezigheid van bot metastasen (met overeenkomende ALAT-, ASAT- en bilirubinecriteria voor de patiënt) en totaal serumbilirubine ≤1,5 ​​×ULN.
10. Er moeten gearchiveerde of nieuw verkregen representatieve, in formaline gefixeerde, in paraffine ingebedde (FFPE) tumorspecimens in paraffineblokken beschikbaar zijn.
11. Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten binnen 7 dagen na deelname aan het onderzoek een negatieve serumzwangerschapstest hebben. Patiënten in de vruchtbare leeftijd die aan dit onderzoek deelnemen, moeten effectieve anticonceptiemethoden gebruiken (bijv. onthouding, spiraaltje, orale of injecteerbare anticonceptiva, een dubbele barrièremethode of chirurgische steriliteit) om te voorkomen dat zwangerschap begint zodra het toestemmingsformulier is ondertekend en doorgaat gedurende ten minste 13 weken nadat de laatste dosis van de onderzoeksmedicatie is toegediend.

Uitsluitingscriteria:

1. Vrouwen die momenteel zwanger zijn of borstvoeding geven.
2. Aanhoudende toxiciteit gerelateerd aan eerdere therapie (NCI CTCAE v. 4.03 Graad > 1); echter, alopecia, sensorische neuropathie graad ≤ 2, of andere graad ≤ 2 die geen veiligheidsrisico vormen op basis van het oordeel van de onderzoeker, zijn aanvaardbaar.
3. Patiënten die binnen 28 dagen voorafgaand aan studiedag 1 een grote operatie, bestraling of behandeling met chemotherapie of een ander onderzoeksmiddel hebben ondergaan.
4. Bewijs van ernstige of ongecontroleerde systemische ziekte of een gelijktijdige aandoening (inclusief ongecontroleerde diabetes mellitus) die het naar de mening van de onderzoeker onwenselijk maakt voor de proefpersoon om deel te nemen aan het onderzoek of die de naleving van het protocol in gevaar zou brengen.
5. Geschiedenis van een ander neoplasma. Echter, patiënten met een voorgeschiedenis van ofwel niet-gemetastaseerde niet-melanoom huidkanker; carcinoom in situ van de baarmoederhals; of kanker genezen door chirurgie, kleine veldstraling of chemotherapie ≥3 jaar voorafgaand aan randomisatie; of behandelde patiënten met prostaatkanker in een vroeg stadium en laag risico (≤pT2 N0 M0, Gleason ≤6 en prostaatspecifiek antigeen [PSA] ≤0,5 ng/ml) bij aanvang van het onderzoek komen in aanmerking.
6. Voorafgaande allogene stamcel- of solide orgaantransplantatie, of actieve auto-immuunziekte die kan verergeren bij het ontvangen van een immunostimulerend middel. Patiënten met diabetes type I, vitiligo, psoriasis of hypo- of hyperthyreoïdie waarvoor geen immunosuppressieve behandeling nodig is, komen echter in aanmerking

7. Actueel gebruik van immunosuppressiva, BEHALVE voor het volgende:

   1. Intranasale, geïnhaleerde, lokale steroïden of lokale steroïde-injectie (bijv. intra-articulaire injectie);
   2. Systemische corticosteroïden in doses ≤10 mg/dag prednison of equivalent;
   3. Steroïden als premedicatie voor overgevoeligheidsreacties (bijv. CT-scan premedicatie).
8. Geschiedenis van longfibrose.
9. Klinisch significante (d.w.z. actieve) cardiovasculaire aandoeningen: cerebraal vasculair accident/beroerte (< 6 maanden voorafgaand aan inschrijving), myocardinfarct (< 6 maanden voorafgaand aan inschrijving), onstabiele angina, congestief hartfalen (≥ New York Heart Association Classificatie Klasse II ), of ernstige hartritmestoornissen waarvoor medicijnen nodig zijn.
10. Bekende voorgeschiedenis van positief testen op HIV of bekend verworven immunodeficiëntiesyndroom.
11. Infectie met hepatitis B-virus (HBV) of hepatitis C-virus (HCV) bij screening (positief HBV-oppervlakteantigeen of HCV-RNA als anti-HCV-antilichaamscreeningstest positief is).
12. Actieve tuberculose.
13. Actieve infectie die systemische therapie vereist.
14. Vaccinatie binnen 4 weken na de eerste dosis avelumab en tijdens onderzoeken is verboden, behalve voor toediening van geïnactiveerde vaccins.
15. Bekende eerdere ernstige overgevoeligheid voor het onderzoeksproduct of een component in de formuleringen, waaronder bekende ernstige overgevoeligheidsreacties op monoklonale antilichamen (NCI CTCAE v4.03 Graad ≥ 3).
16. Andere ernstige acute of chronische medische aandoeningen, waaronder colitis, inflammatoire darmziekte, longontsteking, longfibrose of psychiatrische aandoeningen, waaronder recente (in het afgelopen jaar) of actieve zelfmoordgedachten of -gedrag; of laboratoriumafwijkingen die het risico kunnen verhogen dat gepaard gaat met deelname aan de studie of de toediening van de studiebehandeling of die de interpretatie van de onderzoeksresultaten kunnen verstoren en, naar het oordeel van de onderzoeker, de patiënt ongeschikt zouden maken voor deelname aan deze studie.