Avelumab más carboplatino-gemcitabina en carcinoma urotelial (INDUCOMAIN)

Criterios de inclusión:

1. El paciente ha dado su consentimiento informado por escrito declarando que comprende el propósito del estudio y los procedimientos involucrados y acepta participar en el estudio.
2. El paciente tiene CU irresecable confirmado histológicamente (T4b, cualquier N; o cualquier T, N2-3) o CU metastásico (M1, estadio IV) del tracto urinario, incluida la pelvis renal, los uréteres, la vejiga urinaria y la uretra.
3. Sin tratamiento sistémico previo para CU inoperable localmente avanzada o metastásica. Para los pacientes que recibieron quimioterapia adyuvante/neoadyuvante previa o quimiorradiación para la CU, se requiere un intervalo sin tratamiento de >12 meses entre la última administración del tratamiento y la fecha de la recurrencia para que se considere que no han recibido tratamiento previo en el entorno metastásico.

4. No elegible ("no apto") para la quimioterapia basada en cisplatino según lo definido por cualquiera de los siguientes criterios:

   1. Deterioro de la función renal (GFR
   2. Estado funcional ECOG de 2
   3. Pérdida auditiva de grado ≥2 (medida por audiometría) o ≥25 dB en dos frecuencias contiguas
   4. Neuropatía periférica de grado ≥2 * Los criterios 4a yb son mutuamente excluyentes: aquellos pacientes con ECOG 2 no podrán tener una función renal alterada. Para el resto de los criterios, pueden coexistir varios de ellos.
5. El paciente tiene al menos una lesión tumoral medible (enfermedad medible, según la definición de los criterios RECIST v1.1). Si todos los sitios de enfermedad medible han sido irradiados, un sitio debe haber mostrado crecimiento después de la irradiación.
6. Edad ≥18 años.
7. ECOG PS 0-2.
8. Esperanza de vida de al menos 12 semanas.

9. Función hematológica, hepática y renal adecuada, definida por:

   1. Recuento de plaquetas ≥100 x10^9/L.
   2. Hemoglobina ≥ 9 g/dL (puede haber sido transfundida).
   3. Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥1,5x10^9/L.

   4. Valor de creatinina sérica no clínicamente significativo; si la creatinina es >1,5 veces el límite superior de normalidad (LSN), el aclaramiento de creatinina se calculará según la fórmula del grupo de epidemiología de la enfermedad renal crónica (CKD-EPI) o la fórmula local y los pacientes con aclaramiento de creatinina

      NOTA: La fórmula CKD-EPI para el aclaramiento de creatinina es la siguiente:

      TFG = 141 x min(Scr/κ,1)^α x max(Scr/κ,1)^-1.209 x 0,993^Edad x 1,018 [si es mujer] x 1,159 [si es negro].

      Donde Scr es creatinina sérica (mg/dL), κ es 0,7 para mujeres y 0,9 para hombres, α es -0,329 para mujeres y -0,411 para hombres, min indica el mínimo de Scr/κ o 1, y max indica el máximo de Scr/κ o 1.

   5. Alanina aminotransferasa (ALT/SGPT), aspartato aminotransferasa (AST/SGOT) y fosfatasa alcalina (AP) ≤2,5 ×LSN (≤5 ×LSN en presencia de metástasis hepática), a menos que este aumento de AP se explique por la presencia de hueso metástasis (con criterios de ALT, AST y bilirrubina compatibles con el paciente) y bilirrubina sérica total ≤1,5 ​​×LSN.
10. Deben estar disponibles muestras tumorales fijadas en formalina e incluidas en parafina (FFPE) representativas de archivo o recién obtenidas en bloques de parafina.
11. Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero negativa dentro de los 7 días posteriores al ingreso al estudio. Las pacientes en edad fértil que participen en este estudio deben usar métodos anticonceptivos efectivos (p. ej., abstinencia, dispositivo intrauterino, anticonceptivos orales o inyectables, un método de doble barrera o esterilidad quirúrgica) para evitar que el embarazo comience tan pronto como se firme el formulario de consentimiento informado y continúe durante al menos 13 semanas después de administrar la última dosis del medicamento del estudio.

Criterio de exclusión:

1. Mujeres que actualmente están embarazadas o amamantando.
2. Toxicidad persistente relacionada con la terapia previa (NCI CTCAE v. 4.03 Grado > 1); sin embargo, son aceptables la alopecia, la neuropatía sensorial de Grado ≤ 2 u otro Grado ≤ 2 que no constituya un riesgo de seguridad según el juicio del investigador.
3. Pacientes que se hayan sometido a cirugía mayor, radioterapia o tratamiento con quimioterapia o cualquier agente en investigación dentro de los 28 días anteriores al día 1 del estudio.
4. Evidencia de enfermedad sistémica grave o no controlada o cualquier condición concurrente (incluida la diabetes mellitus no controlada) que, en opinión del investigador, hace que no sea deseable que el sujeto participe en el estudio o que podría poner en peligro el cumplimiento del protocolo.
5. Historia de otra neoplasia. Sin embargo, los pacientes con antecedentes de cáncer de piel no metastásico no melanoma; carcinoma in situ del cuello uterino; o cáncer curado mediante cirugía, radiación de campo pequeño o quimioterapia ≥3 años antes de la aleatorización; o los pacientes tratados con cáncer de próstata en etapa temprana y de bajo riesgo (≤pT2 N0 M0, Gleason ≤6 y antígeno prostático específico [PSA] ≤0,5 ng/mL) al ingresar al estudio serán elegibles.
6. Trasplante alogénico previo de células madre u órgano sólido, o enfermedad autoinmune activa que podría empeorar al recibir un agente inmunoestimulador. Sin embargo, los pacientes con diabetes tipo I, vitíligo, psoriasis o enfermedades hipo o hipertiroideas que no requieran tratamiento inmunosupresor son elegibles.

7. Uso actual de medicamentos inmunosupresores, EXCEPTO por lo siguiente:

   1. Esteroides intranasales, inhalados, tópicos o inyección local de esteroides (p. ej., inyección intraarticular);
   2. Corticoides sistémicos a dosis ≤10 mg/día de prednisona o equivalente;
   3. Esteroides como premedicación para reacciones de hipersensibilidad (p. ej., premedicación para tomografía computarizada).
8. Historia de fibrosis pulmonar.
9. Enfermedad cardiovascular clínicamente significativa (es decir, activa): accidente cerebrovascular/accidente cerebrovascular (< 6 meses antes de la inscripción), infarto de miocardio (< 6 meses antes de la inscripción), angina inestable, insuficiencia cardíaca congestiva (≥ Clasificación de la Asociación del Corazón de Nueva York Clase II ), o arritmia cardíaca grave que requiera medicación.
10. Antecedentes conocidos de pruebas positivas para el VIH o síndrome de inmunodeficiencia adquirida conocido.
11. Infección por el virus de la hepatitis B (VHB) o el virus de la hepatitis C (VHC) en el cribado (antígeno de superficie del VHB positivo o ARN del VHC si la prueba de detección de anticuerpos anti-VHC es positiva).
12. Tuberculosis activa.
13. Infección activa que requiere tratamiento sistémico.
14. Está prohibida la vacunación dentro de las 4 semanas posteriores a la primera dosis de avelumab y durante los ensayos, excepto para la administración de vacunas inactivadas.
15. Hipersensibilidad grave previa conocida al producto en investigación o a cualquier componente de sus formulaciones, incluidas las reacciones de hipersensibilidad grave conocidas a los anticuerpos monoclonales (NCI CTCAE v4.03 Grado ≥ 3).
16. Otras condiciones médicas agudas o crónicas severas incluyendo colitis, enfermedad inflamatoria intestinal, neumonitis, fibrosis pulmonar o condiciones psiquiátricas incluyendo reciente (en el último año) o ideación o comportamiento suicida activo; o anomalías de laboratorio que pueden aumentar el riesgo asociado con la participación en el estudio o la administración del tratamiento del estudio o pueden interferir con la interpretación de los resultados del estudio y, a juicio del investigador, harían que el paciente no fuera apto para participar en este estudio.