Avelumab Plus Carboplatin-Gemcitabin bei Urothelkarzinom (INDUCOMAIN)

Einschlusskriterien:

1. Der Patient hat eine schriftliche Einverständniserklärung abgegeben, aus der hervorgeht, dass er oder sie den Zweck der Studie und die damit verbundenen Verfahren versteht, und stimmt der Teilnahme an der Studie zu.
2. Der Patient hat eine histologisch bestätigte inoperable CU (T4b, irgendein N; oder irgendein T, N2-3) oder metastasierendes (M1, Stadium IV) UC der Harnwege, einschließlich Nierenbecken, Harnleiter, Harnblase und Harnröhre
3. Keine vorherige systemische Therapie bei inoperabler lokal fortgeschrittener oder metastasierter UC. Bei Patienten, die zuvor eine adjuvante/neoadjuvante Chemotherapie oder Bestrahlungs-Chemotherapie bei CU erhalten haben, ist ein behandlungsfreies Intervall von > 12 Monaten zwischen der letzten Behandlungsverabreichung und dem Datum des Rezidivs erforderlich, um im metastasierten Setting als behandlungsnaiv zu gelten.

4. Nicht geeignet („nicht geeignet“) für eine Cisplatin-basierte Chemotherapie, wie durch eines der folgenden Kriterien definiert:

   1. Eingeschränkte Nierenfunktion (GFR
   2. ECOG-Leistungsstatus von 2
   3. Hörverlust Grad ≥2 (audiometrisch gemessen) oder ≥25 dB bei zwei benachbarten Frequenzen
   4. Periphere Neuropathie Grad ≥2 * Kriterien 4a und b schließen sich gegenseitig aus: Patienten mit ECOG 2 dürfen keine eingeschränkte Nierenfunktion haben. Bei den übrigen Kriterien können mehrere von ihnen nebeneinander bestehen.
5. Der Patient hat mindestens eine messbare Tumorläsion (messbare Erkrankung, wie durch die RECIST-Kriterien v1.1 definiert). Wenn alle Stellen mit messbarer Krankheit bestrahlt wurden, muss eine Stelle nach der Bestrahlung Wachstum gezeigt haben.
6. Alter ≥18 Jahre.
7. ECOG-PS 0-2.
8. Lebenserwartung von mindestens 12 Wochen.

9. Angemessene hämatologische, hepatische und renale Funktion, definiert durch:

   1. Blutplättchenzahl ≥100 x10^9/l.
   2. Hämoglobin ≥ 9 g/dl (kann transfundiert worden sein).
   3. Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥1,5x10^9/L.

   4. Serumkreatininwert klinisch nicht signifikant; wenn das Kreatinin > das 1,5-fache der oberen Normgrenze (ULN) ist, wird die Kreatinin-Clearance gemäß der Formel für die Epidemiologie chronischer Nierenerkrankungen (CKD-EPI) oder der lokalen Formel und für Patienten mit Kreatinin-Clearance berechnet

      HINWEIS: Die CKD-EPI-Formel für die Kreatinin-Clearance lautet wie folgt:

      GFR = 141 x min(Scr/κ,1)^α x max(Scr/κ,1)^-1,209 x 0,993^Alter x 1,018 [wenn weiblich] x 1,159 [wenn schwarz].

      Wobei Scr Serumkreatinin (mg/dL) ist, κ 0,7 für Frauen und 0,9 für Männer ist, α -0,329 für Frauen und -0,411 für Männer ist, Min das Minimum von Scr/κ oder 1 anzeigt und Max das Maximum von anzeigt Scr/κ oder 1.

   5. Alanin-Aminotransferase (ALT/SGPT), Aspartat-Aminotransferase (AST/SGOT) und alkalische Phosphatase (AP) ≤ 2,5 × ULN (≤ 5 × ULN bei Vorhandensein von Lebermetastasen), es sei denn, dieser AP-Anstieg wird durch das Vorhandensein von Knochen erklärt Metastasen (bei Patienten, die die ALT-, AST- und Bilirubin-Kriterien erfüllen) und Gesamtbilirubin im Serum ≤ 1,5 × ULN.
10. Archivierte oder neu erhaltene repräsentative Formalin-fixierte Paraffin-eingebettete (FFPE) Tumorproben in Paraffinblöcken müssen verfügbar sein.
11. Frauen im gebärfähigen Alter müssen innerhalb von 7 Tagen nach Studieneintritt einen negativen Serum-Schwangerschaftstest haben. Patientinnen im gebärfähigen Alter, die an dieser Studie teilnehmen, müssen wirksame Verhütungsmethoden anwenden (z. B. Abstinenz, Intrauterinpessar, orale oder injizierbare Kontrazeptiva, eine Methode mit doppelter Barriere oder chirurgische Sterilität), um eine Schwangerschaft zu verhindern, die beginnt, sobald die Einwilligungserklärung unterschrieben ist und andauert für mindestens 13 Wochen nach Verabreichung der letzten Dosis des Studienmedikaments.

Ausschlusskriterien:

1. Frauen, die derzeit schwanger sind oder stillen.
2. Anhaltende Toxizität im Zusammenhang mit einer vorherigen Therapie (NCI CTCAE v. 4.03 Grad > 1); Alopezie, sensorische Neuropathie Grad ≤ 2 oder anderer Grad ≤ 2, die nach Einschätzung des Prüfarztes kein Sicherheitsrisiko darstellen, sind jedoch akzeptabel.
3. Patienten, die sich innerhalb von 28 Tagen vor Studientag 1 einer größeren Operation, Strahlentherapie oder Behandlung mit Chemotherapie oder einem Prüfpräparat unterzogen hatten.
4. Hinweise auf eine schwere oder unkontrollierte systemische Erkrankung oder eine gleichzeitige Erkrankung (einschließlich unkontrollierter Diabetes mellitus), die es nach Ansicht des Ermittlers für den Patienten unerwünscht macht, an der Studie teilzunehmen, oder die die Einhaltung des Protokolls gefährden würde.
5. Geschichte eines anderen Neoplasmas. Jedoch Patienten mit einer Vorgeschichte von entweder nicht-metastasierendem Nicht-Melanom-Hautkrebs; Karzinom in situ des Gebärmutterhalses; oder Krebs geheilt durch Operation, Kleinfeldbestrahlung oder Chemotherapie ≥ 3 Jahre vor Randomisierung; oder behandelte Patienten mit Prostatakrebs im Frühstadium und niedrigem Risiko (≤ pT2 N0 M0, Gleason ≤ 6 und prostataspezifisches Antigen [PSA] ≤ 0,5 ng/ml) bei Studieneintritt sind geeignet.
6. Vorherige allogene Stammzellen- oder solide Organtransplantation oder aktive Autoimmunerkrankung, die sich verschlechtern kann, wenn ein immunstimulierendes Mittel erhalten wird. Patienten mit Diabetes Typ I, Vitiligo, Psoriasis oder hypo- oder hyperthyreoten Erkrankungen, die keine immunsuppressive Behandlung erfordern, sind jedoch geeignet

7. Derzeitige Einnahme von immunsuppressiven Medikamenten, AUSSER für Folgendes:

   1. Intranasale, inhalierte, topische Steroide oder lokale Steroidinjektion (z. B. intraartikuläre Injektion);
   2. Systemische Kortikosteroide in Dosen von ≤ 10 mg/Tag Prednison oder Äquivalent;
   3. Steroide als Prämedikation für Überempfindlichkeitsreaktionen (z. B. CT-Scan-Prämedikation).
8. Geschichte der Lungenfibrose.
9. Klinisch signifikante (d. h. aktive) kardiovaskuläre Erkrankung: zerebraler vaskulärer Unfall/Schlaganfall (< 6 Monate vor der Einschreibung), Myokardinfarkt (< 6 Monate vor der Einschreibung), instabile Angina pectoris, dekompensierte Herzinsuffizienz (≥ New York Heart Association Classification Class II ) oder schwere Herzrhythmusstörungen, die eine Medikation erfordern.
10. Bekannte positive HIV-Tests in der Vorgeschichte oder bekanntes erworbenes Immunschwächesyndrom.
11. Infektion mit Hepatitis-B-Virus (HBV) oder Hepatitis-C-Virus (HCV) beim Screening (positives HBV-Oberflächenantigen oder HCV-RNA, wenn Anti-HCV-Antikörper-Screening-Test positiv).
12. Aktive Tuberkulose.
13. Aktive Infektion, die eine systemische Therapie erfordert.
14. Eine Impfung innerhalb von 4 Wochen nach der ersten Avelumab-Dosis und während Studien ist verboten, mit Ausnahme der Verabreichung von inaktivierten Impfstoffen.
15. Bekannte frühere schwere Überempfindlichkeit gegen das Prüfprodukt oder einen Bestandteil seiner Formulierungen, einschließlich bekannter schwerer Überempfindlichkeitsreaktionen auf monoklonale Antikörper (NCI CTCAE v4.03 Grad ≥ 3).
16. Andere schwere akute oder chronische Erkrankungen, einschließlich Colitis, entzündliche Darmerkrankungen, Pneumonitis, Lungenfibrose oder psychiatrische Erkrankungen, einschließlich kürzlich aufgetretener (innerhalb des letzten Jahres) oder aktiver Suizidgedanken oder -verhalten; oder Laboranomalien, die das mit der Studienteilnahme oder der Verabreichung des Studienmedikaments verbundene Risiko erhöhen oder die Interpretation der Studienergebnisse beeinträchtigen können und nach Einschätzung des Prüfarztes den Patienten für die Teilnahme an dieser Studie ungeeignet machen würden.