Авелумаб плюс карбоплатин-гемцитабин при уротелиальной карциноме (INDUCOMAIN)

Критерии включения:

1. Пациент дал письменное информированное согласие, в котором говорится, что он или она понимает цель исследования и связанные с ним процедуры и соглашается участвовать в исследовании.
2. У пациента гистологически подтвержден нерезектабельный ЯК (T4b, любая N; или любая T, N2-3) или метастатический (M1, стадия IV) ЯК мочевыводящих путей, включая почечную лоханку, мочеточники, мочевой пузырь и уретру.
3. Отсутствие предшествующей системной терапии неоперабельного местно-распространенного или метастатического ЯК. Для пациентов, которые ранее получали адъювантную/неоадъювантную химиотерапию или химиолучевую терапию по поводу язвенного колита, требуется перерыв >12 месяцев между последним введением лечения и датой рецидива, чтобы считаться нелеченными в условиях метастазирования.

4. Не подходит («непригоден») для химиотерапии на основе цисплатина по любому из следующих критериев:

   1. Нарушение функции почек (СКФ
   2. Статус производительности ECOG 2
   3. Потеря слуха ≥2 степени (по данным аудиометрии) или ≥25 дБ на двух соседних частотах
   4. Периферическая невропатия ≥2 степени * Критерии 4a и b являются взаимоисключающими: у пациентов с ECOG 2 не допускается нарушение функции почек. Что касается остальных критериев, то несколько из них могут сосуществовать.
5. У пациента имеется как минимум одно измеримое опухолевое поражение (измеримое заболевание, как определено критериями RECIST v1.1). Если все участки поддающегося измерению заболевания были облучены, один участок должен был демонстрировать рост после облучения.
6. Возраст ≥18 лет.
7. ЭКОГ ПС 0-2.
8. Продолжительность жизни не менее 12 недель.

9. Адекватная гематологическая, печеночная и почечная функция, определяемая:

   1. Количество тромбоцитов ≥100 x10^9/л.
   2. Гемоглобин ≥ 9 г/дл (возможно переливание крови).
   3. Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) ≥1,5x10^9/л.

   4. Значение креатинина в сыворотке не является клинически значимым; если креатинин более чем в 1,5 раза превышает верхнюю границу нормы (ULN), клиренс креатинина будет рассчитываться в соответствии с формулой группы эпидемиологии хронической болезни почек (CKD-EPI) или местной формулой и для пациентов с клиренсом креатинина.

      ПРИМЕЧАНИЕ. Формула CKD-EPI для клиренса креатинина выглядит следующим образом:

      СКФ = 141 x мин (Scr / κ, 1) ^ α x макс (Scr / κ, 1) ^ -1,209 х 0,993^Возраст х 1,018 [для женщин] х 1,159 [для черных].

      Где Scr представляет собой креатинин сыворотки (мг/дл), κ равно 0,7 для женщин и 0,9 для мужчин, α равно -0,329 для женщин и -0,411 для мужчин, min означает минимум Scr/κ или 1, а max означает максимум Scr/κ или 1.

   5. Аланинаминотрансфераза (АЛТ/СГПТ), аспартатаминотрансфераза (АСТ/СГОТ) и щелочная фосфатаза (ЩФ) ≤2,5 × ВГН (≤5 × ВГН при наличии метастазов в печень), если это повышение АД не объясняется наличием костной метастазы (у пациентов соответствующие критерии АЛТ, АСТ и билирубина) и общий билирубин в сыворотке ≤1,5 ​​× ВГН.
10. Должны быть доступны архивные или недавно полученные репрезентативные фиксированные формалином и залитые парафином (FFPE) образцы опухолей в парафиновых блоках.
11. Женщины детородного возраста должны иметь отрицательный сывороточный тест на беременность в течение 7 дней после включения в исследование. Пациентки детородного возраста, участвующие в этом исследовании, должны использовать эффективные методы контрацепции (например, воздержание, внутриматочные средства, оральные или инъекционные контрацептивы, метод двойного барьера или хирургическую стерильность), чтобы предотвратить наступление беременности сразу после подписания формы информированного согласия и ее продолжение. в течение как минимум 13 недель после введения последней дозы исследуемого препарата.

Критерий исключения:

1. Женщины, которые в настоящее время беременны или кормят грудью.
2. Сохраняющаяся токсичность, связанная с предшествующей терапией (NCI CTCAE v. 4.03 Grade > 1); однако алопеция, сенсорная невропатия ≤ 2 степени или другая степень ≤ 2, не представляющая риска для безопасности, по мнению исследователя, допустимы.
3. Пациенты, перенесшие серьезную операцию, лучевую терапию или лечение химиотерапией или любым исследуемым агентом в течение 28 дней до 1-го дня исследования.
4. Доказательства тяжелого или неконтролируемого системного заболевания или любого сопутствующего состояния (включая неконтролируемый сахарный диабет), которое, по мнению исследователя, делает нежелательным участие субъекта в исследовании или может поставить под угрозу соблюдение протокола.
5. История другого новообразования. Тем не менее, пациенты с предшествующей историей неметастатического немеланомного рака кожи; карцинома in situ шейки матки; или рак, вылеченный хирургическим вмешательством, облучением в малом поле или химиотерапией за ≥3 лет до рандомизации; или пролеченные пациенты с ранней стадией и низким риском рака предстательной железы (≤pT2 N0 M0, Глисон ≤6 и простат-специфический антиген [PSA] ≤0,5 нг/мл) при включении в исследование будут иметь право на участие.
6. Предыдущая аллогенная трансплантация стволовых клеток или паренхиматозных органов или активное аутоиммунное заболевание, которое может ухудшиться при приеме иммуностимулирующего агента. Тем не менее, пациенты с диабетом типа I, витилиго, псориазом или заболеваниями гипо- или гипертиреоза, не требующие иммуносупрессивного лечения, имеют право на участие.

7. Текущее использование иммунодепрессантов, ЗА ИСКЛЮЧЕНИЕМ следующего:

   1. Интраназальные, ингаляционные, местные стероиды или местная инъекция стероидов (например, внутрисуставная инъекция);
   2. Системные кортикостероиды в дозах ≤10 мг/сут преднизолона или эквивалента;
   3. Стероиды в качестве премедикации при реакциях гиперчувствительности (например, премедикация при компьютерной томографии).
8. История легочного фиброза.
9. Клинически значимое (т.е. активное) сердечно-сосудистое заболевание: церебральный сосудистый инцидент/инсульт (< 6 месяцев до включения в исследование), инфаркт миокарда (< 6 месяцев до включения в исследование), нестабильная стенокардия, застойная сердечная недостаточность (≥ класса II по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации). ) или серьезной сердечной аритмии, требующей медикаментозного лечения.
10. Известная история положительного результата тестирования на ВИЧ или известный синдром приобретенного иммунодефицита.
11. Инфицирование вирусом гепатита B (HBV) или вирусом гепатита C (HCV) при скрининге (положительный результат поверхностного антигена HBV или РНК HCV, если скрининговый тест на антитела к HCV положительный).
12. Активный туберкулез.
13. Активная инфекция, требующая системной терапии.
14. Вакцинация в течение 4 недель после введения первой дозы авелумаба и во время испытаний запрещена, за исключением введения инактивированных вакцин.
15. Известная предшествующая тяжелая гиперчувствительность к исследуемому продукту или любому компоненту в его составе, включая известные тяжелые реакции гиперчувствительности к моноклональным антителам (NCI CTCAE v4.03 Grade ≥ 3).
16. Другие тяжелые острые или хронические заболевания, включая колит, воспалительное заболевание кишечника, пневмонит, легочный фиброз или психические заболевания, включая недавние (в течение последнего года) или активные суицидальные мысли или поведение; или лабораторные аномалии, которые могут увеличить риск, связанный с участием в исследовании или назначением исследуемого лечения, или могут помешать интерпретации результатов исследования и, по мнению исследователя, могут сделать пациента непригодным для участия в этом исследовании.