Avelumab Plus Carboplatine-gemcitabine dans le carcinome urothélial (INDUCOMAIN)

Critère d'intégration:

1. Le patient a donné son consentement éclairé écrit indiquant qu'il ou elle comprend le but de l'étude et les procédures impliquées et accepte de participer à l'étude.
2. Le patient a une CU non résécable confirmée histologiquement (T4b, tout N ; ou tout T, N2-3) ou une CU métastatique (M1, stade IV) des voies urinaires, y compris le bassinet du rein, les uretères, la vessie et l'urètre
3. Aucun traitement systémique antérieur pour la RCH inopérable localement avancée ou métastatique. Pour les patients ayant déjà reçu une chimiothérapie adjuvante/néoadjuvante ou une radiochimiothérapie pour la RCH, un intervalle sans traitement > 12 mois entre la dernière administration du traitement et la date de la récidive est nécessaire pour être considéré comme naïf de traitement dans le cadre métastatique.

4. Inéligible ("inapte") à la chimiothérapie à base de cisplatine telle que définie par l'un des critères suivants :

   1. Insuffisance rénale (DFG
   2. Statut de performance ECOG de 2
   3. Perte auditive de grade ≥2 (mesurée par audiométrie) ou ≥25 dB à deux fréquences contiguës
   4. Neuropathie périphérique de grade ≥2 * Les critères 4a et b s'excluent mutuellement : les patients avec ECOG 2 ne seront pas autorisés à avoir une fonction rénale altérée. Pour le reste des critères, plusieurs d'entre eux peuvent coexister.
5. Le patient présente au moins une lésion tumorale mesurable (maladie mesurable, telle que définie par les critères RECIST v1.1). Si tous les sites de maladie mesurable ont été irradiés, un site doit avoir démontré une croissance après irradiation.
6. Âge ≥18 ans.
7. ECOG PS 0-2.
8. Espérance de vie d'au moins 12 semaines.

9. Fonction hématologique, hépatique et rénale adéquate, définie par :

   1. Numération plaquettaire ≥100 x10^9/L.
   2. Hémoglobine ≥ 9 g/dL (peut avoir été transfusé).
   3. Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥1,5x10^9/L.

   4. Valeur de la créatinine sérique non cliniquement significative ; si la créatinine est > 1,5 fois la limite supérieure de la normalité (LSN), la clairance de la créatinine sera calculée selon la formule du groupe d'épidémiologie des maladies rénales chroniques (CKD-EPI) ou la formule locale et les patients avec une clairance de la créatinine

      REMARQUE : La formule CKD-EPI pour la clairance de la créatinine est la suivante :

      DFG = 141 x min(Scr/κ,1)^α x max(Scr/κ,1)^-1.209 x 0,993^Âge x 1,018 [si femme] x 1,159 [si noir].

      Où Scr est la créatinine sérique (mg/dL), κ est 0,7 pour les femmes et 0,9 pour les hommes, α est -0,329 pour les femmes et -0,411 pour les hommes, min indique le minimum de Scr/κ ou 1, et max indique le maximum de Scr/κ ou 1.

   5. Alanine aminotransférase (ALT/SGPT), aspartate aminotransférase (AST/SGOT) et phosphatase alcaline (AP) ≤ 2,5 × LSN (≤ 5 × LSN en présence de métastases hépatiques), sauf si cette augmentation de l'AP s'explique par la présence d'os métastases (avec le patient correspondant aux critères d'ALT, d'AST et de bilirubine) et bilirubine totale sérique ≤ 1,5 × LSN.
10. Des échantillons de tumeur représentatifs d'archives ou nouvellement obtenus fixés au formol et inclus en paraffine (FFPE) dans des blocs de paraffine doivent être disponibles.
11. Les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse sérique négatif dans les 7 jours suivant l'entrée à l'étude. Les patientes en âge de procréer qui participent à cette étude doivent utiliser des méthodes contraceptives efficaces (par exemple, l'abstinence, un dispositif intra-utérin, des contraceptifs oraux ou injectables, une méthode à double barrière ou une stérilité chirurgicale) pour éviter que la grossesse ne commence dès la signature du formulaire de consentement éclairé et se poursuive pendant au moins 13 semaines après l'administration de la dernière dose du médicament à l'étude.

Critère d'exclusion:

1. Les femmes qui sont actuellement enceintes ou qui allaitent.
2. Toxicité persistante liée à un traitement antérieur (NCI CTCAE v. 4.03 Grade > 1) ; cependant, une alopécie, une neuropathie sensorielle de grade ≤ 2 ou un autre grade ≤ 2 ne constituant pas un risque pour la sécurité selon le jugement de l'investigateur sont acceptables.
3. Patients ayant subi une intervention chirurgicale majeure, une radiothérapie ou un traitement par chimiothérapie ou tout agent expérimental dans les 28 jours précédant le jour 1 de l'étude.
4. Preuve d'une maladie systémique grave ou non contrôlée ou de toute affection concomitante (y compris le diabète sucré non contrôlé) qui, de l'avis de l'investigateur, rend indésirable la participation du sujet à l'étude ou qui compromettrait le respect du protocole.
5. Antécédents d'une autre tumeur. Cependant, les patients ayant des antécédents de cancers de la peau non métastatiques non mélanomes ; carcinome in situ du col de l'utérus; ou cancer guéri par chirurgie, radiothérapie à petit champ ou chimiothérapie ≥ 3 ans avant la randomisation ; ou les patients traités atteints d'un cancer de la prostate à un stade précoce et à faible risque (≤pT2 N0 M0, Gleason ≤6 et antigène spécifique de la prostate [PSA] ≤0,5 ng/mL) à l'entrée dans l'étude seront éligibles.
6. Antécédents de greffe allogénique de cellules souches ou d'organes solides, ou maladie auto-immune active pouvant s'aggraver lors de la réception d'un agent immunostimulant. Cependant, les patients atteints de diabète de type I, de vitiligo, de psoriasis ou de maladies hypo ou hyperthyroïdiennes ne nécessitant pas de traitement immunosuppresseur sont éligibles

7. Utilisation actuelle de médicaments immunosuppresseurs, SAUF pour ce qui suit :

   1. Stéroïdes intranasaux, inhalés, topiques ou injection locale de stéroïdes (par exemple, injection intra-articulaire) ;
   2. Corticostéroïdes systémiques à des doses ≤ 10 mg/jour de prednisone ou équivalent ;
   3. Stéroïdes comme prémédication pour les réactions d'hypersensibilité (par exemple, prémédication par tomodensitométrie).
8. Antécédents de fibrose pulmonaire.
9. Maladie cardiovasculaire cliniquement significative (c'est-à-dire active) : accident vasculaire cérébral/accident vasculaire cérébral (< 6 mois avant l'inscription), infarctus du myocarde (< 6 mois avant l'inscription), angor instable, insuffisance cardiaque congestive (≥ Classe II de la classification de la New York Heart Association ), ou une arythmie cardiaque grave nécessitant des médicaments.
10. Antécédents connus de test positif pour le VIH ou syndrome d'immunodéficience acquise connu.
11. Infection par le virus de l'hépatite B (VHB) ou le virus de l'hépatite C (VHC) lors du dépistage (antigène de surface du VHB positif ou ARN du VHC si test de dépistage des anticorps anti-VHC positif).
12. Tuberculose active.
13. Infection active nécessitant un traitement systémique.
14. La vaccination dans les 4 semaines suivant la première dose d'avélumab et pendant les essais est interdite sauf pour l'administration de vaccins inactivés.
15. Hypersensibilité sévère antérieure connue au produit expérimental ou à tout composant de ses formulations, y compris les réactions d'hypersensibilité sévères connues aux anticorps monoclonaux (NCI CTCAE v4.03 Grade ≥ 3).
16. Autres affections médicales aiguës ou chroniques graves, y compris la colite, la maladie intestinale inflammatoire, la pneumonite, la fibrose pulmonaire ou les affections psychiatriques, y compris les idées ou comportements suicidaires récents (au cours de la dernière année) ou actifs ; ou des anomalies de laboratoire qui peuvent augmenter le risque associé à la participation à l'étude ou à l'administration du traitement de l'étude ou qui peuvent interférer avec l'interprétation des résultats de l'étude et, de l'avis de l'investigateur, rendraient le patient inapproprié pour participer à cette étude.