Avelumab Plus Carboplatin-gemcitabin i Urothelial Carcinoma (INDUCOMAIN)

Inklusionskriterier:

1. Patienten har givet skriftligt informeret samtykke om, at han eller hun forstår formålet med undersøgelsen og de involverede procedurer og accepterer at deltage i undersøgelsen.
2. Patienten har histologisk bekræftet inoperabel UC (T4b, enhver N; eller enhver T, N2-3) eller metastatisk (M1, Stage IV) UC i urinvejene, inklusive nyrebækken, urinledere, urinblære og urinrør
3. Ingen forudgående systemisk behandling for inoperabel lokalt fremskreden eller metastatisk UC. For patienter, der tidligere har modtaget adjuverende/neoadjuverende kemoterapi eller kemostråling for UC, kræves der et behandlingsfrit interval >12 måneder mellem den sidste behandlingsindgivelse og datoen for tilbagefald for at blive betragtet som behandlingsnaiv i metastaserende omgivelser.

4. Uegnet ("uegnet") til cisplatin-baseret kemoterapi som defineret af et af følgende kriterier:

   1. Nedsat nyrefunktion (GFR
   2. ECOG-ydelsesstatus på 2
   3. Grad ≥2 høretab (målt ved audiometri) eller ≥25 dB ved to sammenhængende frekvenser
   4. Grad ≥2 perifer neuropati * Kriterier 4a og b udelukker hinanden: de patienter med ECOG 2 vil ikke få lov til at have en nedsat nyrefunktion. For resten af ​​kriterierne kan flere af dem eksistere side om side.
5. Patienten har mindst én målbar tumorlæsion (målbar sygdom, som defineret af RECIST-kriterierne v1.1). Hvis alle steder med målbar sygdom er blevet bestrålet, skal et sted have vist vækst efter bestråling.
6. Alder ≥18 år.
7. ECOG PS 0-2.
8. Forventet levetid på mindst 12 uger.

9. Tilstrækkelig hæmatologisk, lever- og nyrefunktion, defineret ved:

   1. Blodpladeantal ≥100 x10^9/L.
   2. Hæmoglobin ≥ 9 g/dL (kan være blevet transfunderet).
   3. Absolut neutrofiltal (ANC) ≥1,5x10^9/L.

   4. Serum kreatinin værdi ikke klinisk signifikant; hvis kreatinin >1,5 gange den øvre normalitetsgrænse (ULN), vil kreatininclearance blive beregnet i henhold til Chronic Kidney Disease Epidemiology Group (CKD-EPI) formel eller lokal formel og patienter med kreatininclearance

      BEMÆRK: CKD-EPI-formlen for kreatininclearance er som følger:

      GFR = 141 x min(Scr/κ,1)^α x max(Scr/κ,1)^-1,209 x 0,993^Alder x 1,018 [hvis kvinde] x 1,159 [hvis sort].

      Hvor Scr er serumkreatinin (mg/dL), er κ 0,7 for kvinder og 0,9 for mænd, α er -0,329 for kvinder og -0,411 for mænd, min angiver minimum af Scr/κ eller 1, og max angiver maksimum af Scr/κ eller 1.

   5. Alaninaminotransferase (ALT/SGPT), aspartataminotransferase (AST/SGOT) og alkalisk fosfatase (AP) ≤2,5 ×ULN (≤5 ×ULN i nærvær af levermetastaser), medmindre denne AP-stigning er forklaret på grund af tilstedeværelsen af ​​knogler metastaser (med patientmatchende ALAT-, ASAT- og bilirubinkriterier) og total serumbilirubin ≤1,5 ​​×ULN.
10. Arkiverede eller nyligt opnåede repræsentative formalinfikserede paraffinindlejrede (FFPE) tumorprøver i paraffinblokke skal være tilgængelige.
11. Kvinder i den fødedygtige alder skal have en negativ serumgraviditetstest inden for 7 dage efter undersøgelsens start. Patienter i den fødedygtige alder, som deltager i denne undersøgelse, skal bruge effektive præventionsmetoder (f.eks. abstinens, intrauterin anordning, orale eller injicerbare præventionsmidler, en dobbeltbarrieremetode eller kirurgisk sterilitet) for at forhindre, at graviditet starter, så snart den informerede samtykkeerklæring er underskrevet og fortsætter i mindst 13 uger efter, at den sidste dosis af undersøgelsesmedicinen er administreret.

Ekskluderingskriterier:

1. Kvinder, der i øjeblikket er gravide eller ammer.
2. Vedvarende toksicitet relateret til tidligere behandling (NCI CTCAE v. 4.03 Grade > 1); dog er alopeci, sensorisk neuropati Grad ≤ 2 eller anden Grad ≤ 2, der ikke udgør en sikkerhedsrisiko baseret på investigators vurdering, acceptable.
3. Patienter, der havde gennemgået større operationer, strålebehandling eller behandling med kemoterapi eller ethvert forsøgsmiddel inden for 28 dage før undersøgelsesdag 1.
4. Bevis på alvorlig eller ukontrolleret systemisk sygdom eller enhver samtidig tilstand (inklusive ukontrolleret diabetes mellitus), som efter investigators mening gør det uønsket for forsøgspersonen at deltage i undersøgelsen, eller som ville bringe overholdelse af protokollen i fare.
5. Historie om en anden neoplasma. Imidlertid patienter med tidligere anamnese med enten ikke-metastaserende ikke-melanom hudcancer; carcinom in situ af livmoderhalsen; eller kræft helbredt ved kirurgi, stråling i små felter eller kemoterapi ≥3 år før randomisering; eller behandlede patienter med tidligt stadie og lavrisiko prostatacancer (≤pT2 N0 M0, Gleason ≤6 og prostataspecifikt antigen [PSA] ≤0,5 ng/ml) ved studiestart vil være kvalificerede.
6. Tidligere allogen stamcelle- eller fastorgantransplantation eller aktiv autoimmun sygdom, der kan forværres, når man får et immunstimulerende middel. Patienter med diabetes type I, vitiligo, psoriasis eller hypo- eller hyperthyreoideasygdomme, der ikke kræver immunsuppressiv behandling, er dog berettigede

7. Nuværende brug af immunsuppressiv medicin, UNDTAGET følgende:

   1. Intranasale, inhalerede, topiske steroider eller lokal steroidinjektion (f.eks. intraartikulær injektion);
   2. Systemiske kortikosteroider i doser ≤10 mg/dag af prednison eller tilsvarende;
   3. Steroider som præmedicinering til overfølsomhedsreaktioner (f.eks. præmedicinering til CT-scanning).
8. Historie om lungefibrose.
9. Klinisk signifikant (dvs. aktiv) kardiovaskulær sygdom: cerebral vaskulær ulykke/slagtilfælde (< 6 måneder før tilmelding), myokardieinfarkt (< 6 måneder før tilmelding), ustabil angina, kongestiv hjertesvigt (≥ New York Heart Association Classification Class II ), eller alvorlig hjertearytmi, der kræver medicin.
10. Kendt historie med test positiv for HIV eller kendt erhvervet immundefektsyndrom.
11. Hepatitis B virus (HBV) eller hepatitis C virus (HCV) infektion ved screening (positivt HBV overfladeantigen eller HCV RNA, hvis anti-HCV antistof screening tester positiv).
12. Aktiv tuberkulose.
13. Aktiv infektion, der kræver systemisk terapi.
14. Vaccination inden for 4 uger efter den første dosis avelumab og under forsøg er forbudt, bortset fra administration af inaktiverede vacciner.
15. Kendt tidligere alvorlig overfølsomhed over for forsøgsprodukt eller enhver komponent i dets formuleringer, herunder kendte alvorlige overfølsomhedsreaktioner over for monoklonale antistoffer (NCI CTCAE v4.03 Grade ≥ 3).
16. Andre alvorlige akutte eller kroniske medicinske tilstande, herunder colitis, inflammatorisk tarmsygdom, pneumonitis, lungefibrose eller psykiatriske tilstande, herunder nylige (inden for det seneste år) eller aktive selvmordstanker eller -adfærd; eller laboratorieabnormiteter, der kan øge risikoen forbundet med undersøgelsesdeltagelse eller administration af undersøgelsesbehandling eller kan interferere med fortolkningen af ​​undersøgelsesresultater og, efter investigators vurdering, ville gøre patienten uegnet til at deltage i denne undersøgelse.