Avelumab Plus Carboplatin-gemcitabin vid uroteliala karcinom (INDUCOMAIN)

Inklusionskriterier:

1. Patienten har lämnat ett skriftligt informerat samtycke om att han eller hon förstår syftet med studien och de inblandade procedurerna och samtycker till att delta i studien.
2. Patienten har histologiskt bekräftad icke-opererbar UC (T4b, något N; eller någon T, N2-3) eller metastaserad (M1, Steg IV) UC i urinvägarna, inklusive njurbäckenet, urinledarna, urinblåsan och urinröret
3. Ingen tidigare systemisk terapi för inoperabel lokalt avancerad eller metastaserad UC. För patienter som tidigare fått adjuvant/neoadjuvant kemoterapi eller cellgiftsstrålning för UC krävs ett behandlingsfritt intervall >12 månader mellan den senaste behandlingsadministreringen och datumet för återfall för att betraktas som behandlingsnaiv i metastaserande miljö.

4. Ej kvalificerad ("olämplig") för cisplatinbaserad kemoterapi enligt något av följande kriterier:

   1. Nedsatt njurfunktion (GFR
   2. ECOG-prestandastatus på 2
   3. Grad ≥2 hörselnedsättning (mätt med audiometri) eller ≥25 dB vid två sammanhängande frekvenser
   4. Grad ≥2 perifer neuropati * Kriterier 4a och b utesluter varandra: de patienter med ECOG 2 kommer inte att tillåtas ha en nedsatt njurfunktion. För resten av kriterierna kan flera av dem samexistera.
5. Patienten har minst en mätbar tumörskada (mätbar sjukdom, enligt definitionen av RECIST-kriterierna v1.1). Om alla platser med mätbar sjukdom har bestrålats måste en plats ha visat tillväxt efter bestrålning.
6. Ålder ≥18 år.
7. ECOG PS 0-2.
8. Förväntad livslängd på minst 12 veckor.

9. Adekvat hematologisk, lever- och njurfunktion, definierad av:

   1. Trombocytantal ≥100 x10^9/L.
   2. Hemoglobin ≥ 9 g/dL (kan ha transfunderats).
   3. Absolut neutrofilantal (ANC) ≥1,5x10^9/L.

   4. Serumkreatininvärde inte kliniskt signifikant; om kreatinin >1,5 gånger den övre normalitetsgränsen (ULN), kommer kreatininclearance att beräknas enligt formeln för Chronic Kidney Disease Epidemiology Group (CKD-EPI) eller lokal formel och patienter med kreatininclearance

      OBS: CKD-EPI-formeln för kreatininclearance är som följer:

      GFR = 141 x min(Scr/κ,1)^α x max(Scr/κ,1)^-1,209 x 0,993^Ålder x 1,018 [om hona] x 1,159 [om svart].

      Där Scr är serumkreatinin (mg/dL), κ är 0,7 för kvinnor och 0,9 för män, α är -0,329 för kvinnor och -0,411 för män, min anger minimum av Scr/κ eller 1, och max anger maximum av Scr/κ eller 1.

   5. Alaninaminotransferas (ALT/SGPT), aspartataminotransferas (AST/SGOT) och alkaliskt fosfatas (AP) ≤2,5 ×ULN (≤5 ×ULN i närvaro av levermetastaser), om inte denna AP-ökning förklaras på grund av närvaron av ben metastaser (med patientmatchande ALAT-, ASAT- och bilirubinkriterier), och totalt serumbilirubin ≤1,5 ​​×ULN.
10. Arkiverade eller nyligen erhållna representativa formalinfixerade paraffininbäddade (FFPE) tumörprover i paraffinblock måste finnas tillgängliga.
11. Kvinnor i fertil ålder måste ha ett negativt serumgraviditetstest inom 7 dagar efter att studien påbörjats. Patienter i fertil ålder som deltar i denna studie måste använda effektiva preventivmetoder (t.ex. abstinens, intrauterin anordning, orala eller injicerbara preventivmedel, en dubbelbarriärmetod eller kirurgisk sterilitet) för att förhindra att graviditet börjar så snart det informerade samtyckesformuläret har undertecknats och fortsätter. i minst 13 veckor efter att den sista dosen av studieläkemedlet administrerats.

Exklusions kriterier:

1. Kvinnor som för närvarande är gravida eller ammar.
2. Ihållande toxicitet relaterad till tidigare terapi (NCI CTCAE v. 4.03 Grad > 1); alopeci, sensorisk neuropati grad ≤ 2 eller annan grad ≤ 2 som inte utgör en säkerhetsrisk baserat på utredarens bedömning är dock acceptabla.
3. Patienter som hade genomgått större operationer, strålbehandling eller behandling med kemoterapi eller något prövningsmedel inom 28 dagar före studiedag 1.
4. Bevis på allvarlig eller okontrollerad systemisk sjukdom eller något samtidigt tillstånd (inklusive okontrollerad diabetes mellitus) som enligt utredarens uppfattning gör det oönskat för försökspersonen att delta i studien eller som skulle äventyra efterlevnaden av protokollet.
5. Historia om en annan neoplasm. Emellertid patienter med tidigare historia av antingen icke-metastaserande icke-melanom hudcancer; karcinom in situ av livmoderhalsen; eller cancer botad genom kirurgi, småfältsstrålning eller kemoterapi ≥3 år före randomisering; eller behandlade patienter med prostatacancer i tidigt stadium och lågrisk (≤pT2 N0 M0, Gleason ≤6 och prostataspecifikt antigen [PSA] ≤0,5 ng/ml) vid studiestart kommer att vara berättigade.
6. Tidigare allogen stamcells- eller solida organtransplantation, eller aktiv autoimmun sjukdom som kan försämras när man får ett immunstimulerande medel. Patienter med diabetes typ I, vitiligo, psoriasis eller hypo- eller hypertyreoideasjukdomar som inte kräver immunsuppressiv behandling är dock berättigade

7. Nuvarande användning av immunsuppressiv medicin, UTOM för följande:

   1. Intranasala, inhalerade, topikala steroider eller lokal steroidinjektion (t.ex. intraartikulär injektion);
   2. Systemiska kortikosteroider i doser ≤10 mg/dag av prednison eller motsvarande;
   3. Steroider som premedicinering för överkänslighetsreaktioner (t.ex. CT-skanning premedicinering).
8. Historik av lungfibros.
9. Kliniskt signifikant (dvs aktiv) hjärt-kärlsjukdom: cerebral vaskulär olycka/stroke (< 6 månader före inskrivning), hjärtinfarkt (< 6 månader före inskrivning), instabil angina, kongestiv hjärtsvikt (≥ New York Heart Association Classification Class II ), eller allvarlig hjärtarytmi som kräver medicinering.
10. Känd historia av att testa positivt för HIV eller känt förvärvat immunbristsyndrom.
11. Hepatit B-virus (HBV) eller hepatit C-virus (HCV)-infektion vid screening (positivt HBV-ytantigen eller HCV-RNA om anti-HCV-antikroppsscreening testar positivt).
12. Aktiv tuberkulos.
13. Aktiv infektion som kräver systemisk terapi.
14. Vaccination inom 4 veckor efter den första dosen av avelumab och under försök är förbjuden förutom administrering av inaktiverade vacciner.
15. Känd tidigare allvarlig överkänslighet mot prövningsprodukt eller någon komponent i dess formuleringar, inklusive kända allvarliga överkänslighetsreaktioner mot monoklonala antikroppar (NCI CTCAE v4.03 Grade ≥ 3).
16. Andra allvarliga akuta eller kroniska medicinska tillstånd inklusive kolit, inflammatorisk tarmsjukdom, pneumonit, lungfibros eller psykiatriska tillstånd inklusive nyligen (inom det senaste året) eller aktiva självmordstankar eller -beteende; eller laboratorieavvikelser som kan öka risken förknippad med studiedeltagande eller studiebehandlingsadministration eller kan störa tolkningen av studieresultat och, enligt utredarens bedömning, skulle göra patienten olämplig för att delta i denna studie.