Avelumabe Mais Carboplatina-gencitabina em Carcinoma Urotelial (INDUCOMAIN)

Critério de inclusão:

1. O paciente deu consentimento informado por escrito declarando que ele ou ela entende o propósito do estudo e os procedimentos envolvidos e concorda em participar do estudo.
2. O paciente tem UC irressecável histologicamente confirmada (T4b, qualquer N; ou qualquer T, N2-3) ou UC metastática (M1, Estágio IV) do trato urinário, incluindo pelve renal, ureteres, bexiga urinária e uretra
3. Nenhuma terapia sistêmica prévia para CU inoperável localmente avançada ou metastática. Para pacientes que receberam quimioterapia adjuvante/neoadjuvante prévia ou quimioradiação para CU, é necessário um intervalo sem tratamento >12 meses entre a última administração do tratamento e a data da recorrência para serem considerados virgens de tratamento no cenário metastático.

4. Inelegíveis ("inaptos") para quimioterapia à base de cisplatina, conforme definido por qualquer um dos seguintes critérios:

   1. Função renal prejudicada (TFG
   2. Status de desempenho ECOG de 2
   3. Perda auditiva de grau ≥2 (medida por audiometria) ou ≥25 dB em duas frequências contíguas
   4. Neuropatia periférica de grau ≥2 * Os critérios 4a eb são mutuamente exclusivos: os pacientes com ECOG 2 não poderão ter uma função renal prejudicada. Para o resto dos critérios, vários deles podem coexistir.
5. O paciente tem pelo menos uma lesão tumoral mensurável (doença mensurável, conforme definido pelos critérios RECIST v1.1). Se todos os locais mensuráveis ​​da doença foram irradiados, um local deve ter demonstrado crescimento após a irradiação.
6. Idade ≥18 anos.
7. ECOGPS 0-2.
8. Expectativa de vida de pelo menos 12 semanas.

9. Função hematológica, hepática e renal adequada, definida por:

   1. Contagem de plaquetas ≥100 x10^9/L.
   2. Hemoglobina ≥ 9 g/dL (pode ter sido transfundido).
   3. Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥1,5x10^9/L.

   4. Valor de creatinina sérica não clinicamente significativo; se creatinina >1,5 vezes o limite superior da normalidade (LSN), a depuração da creatinina será calculada de acordo com a fórmula do grupo de Epidemiologia da Doença Renal Crônica (CKD-EPI) ou fórmula local e pacientes com depuração de creatinina

      NOTA: A fórmula CKD-EPI para depuração de creatinina é a seguinte:

      GFR = 141 x min(Scr/κ,1)^α x máx(Scr/κ,1)^-1,209 x 0,993^Idade x 1,018 [se for mulher] x 1,159 [se for negra].

      Onde Scr é creatinina sérica (mg/dL), κ é 0,7 para mulheres e 0,9 para homens, α é -0,329 para mulheres e -0,411 para homens, min indica o mínimo de Scr/κ ou 1 e max indica o máximo de Scr/κ ou 1.

   5. Alanina aminotransferase (ALT/SGPT), aspartato aminotransferase (AST/SGOT) e fosfatase alcalina (AP) ≤2,5 × LSN (≤5 × LSN na presença de metástase hepática), a menos que esse aumento de AP seja explicado pela presença de osso metástases (com critérios compatíveis com ALT, AST e bilirrubina) e bilirrubina total sérica ≤1,5 ​​× LSN.
10. Devem estar disponíveis espécimes tumorais de arquivo ou recém-obtidos representativos fixados em formalina e embebidos em parafina (FFPE) em blocos de parafina.
11. Mulheres com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez sérico negativo dentro de 7 dias após a entrada no estudo. As pacientes com potencial para engravidar que participam deste estudo devem usar métodos contraceptivos eficazes (por exemplo, abstinência, dispositivo intrauterino, contraceptivos orais ou injetáveis, método de dupla barreira ou esterilidade cirúrgica) para evitar que a gravidez comece assim que o termo de consentimento informado for assinado e continue por pelo menos 13 semanas após a administração da última dose da medicação do estudo.

Critério de exclusão:

1. Mulheres que estão atualmente grávidas ou amamentando.
2. Toxicidade persistente relacionada à terapia anterior (NCI CTCAE v. 4.03 Grau > 1); no entanto, alopecia, neuropatia sensorial de Grau ≤ 2 ou outro Grau ≤ 2 que não constitua um risco de segurança com base no julgamento do investigador são aceitáveis.
3. Pacientes que foram submetidos a cirurgia de grande porte, radioterapia ou tratamento com quimioterapia ou qualquer agente experimental dentro de 28 dias antes do dia 1 do estudo.
4. Evidência de doença sistêmica grave ou não controlada ou qualquer condição concomitante (incluindo diabetes mellitus não controlada) que, na opinião do investigador, torne indesejável a participação do sujeito no estudo ou que comprometa a conformidade com o protocolo.
5. História de outra neoplasia. No entanto, pacientes com história prévia de câncer de pele não metastático não melanoma; carcinoma in situ do colo do útero; ou câncer curado por cirurgia, radiação de pequeno campo ou quimioterapia ≥3 anos antes da randomização; ou pacientes tratados com câncer de próstata em estágio inicial e de baixo risco (≤pT2 N0 M0, Gleason ≤6 e antígeno prostático específico [PSA] ≤0,5 ng/mL) na entrada no estudo serão elegíveis.
6. Transplante alogênico prévio de células-tronco ou órgãos sólidos, ou doença autoimune ativa que pode piorar ao receber um agente imunoestimulante. No entanto, pacientes com diabetes tipo I, vitiligo, psoríase ou doenças hipo ou hipertireoidianas que não requerem tratamento imunossupressor são elegíveis

7. Uso atual de medicação imunossupressora, EXCETO para:

   1. Esteroides tópicos intranasais, inalatórios ou injeção local de esteroides (por exemplo, injeção intra-articular);
   2. Corticosteroides sistêmicos em doses ≤10 mg/dia de prednisona ou equivalente;
   3. Esteróides como pré-medicação para reações de hipersensibilidade (por exemplo, pré-medicação para tomografia computadorizada).
8. História de fibrose pulmonar.
9. Doença cardiovascular clinicamente significativa (ou seja, ativa): acidente vascular cerebral/derrame (< 6 meses antes da inscrição), infarto do miocárdio (< 6 meses antes da inscrição), angina instável, insuficiência cardíaca congestiva (≥ Classificação da New York Heart Association Classe II ), ou arritmia cardíaca grave que requer medicação.
10. História conhecida de teste positivo para HIV ou síndrome de imunodeficiência adquirida conhecida.
11. Infecção pelo vírus da hepatite B (HBV) ou vírus da hepatite C (HCV) na triagem (antígeno de superfície do HBV ou RNA do HCV positivo se o teste de triagem de anticorpos anti-HCV for positivo).
12. Tuberculose ativa.
13. Infecção ativa que requer terapia sistêmica.
14. A vacinação dentro de 4 semanas após a primeira dose de avelumabe e durante os ensaios é proibida, exceto para a administração de vacinas inativadas.
15. Hipersensibilidade prévia grave conhecida ao produto sob investigação ou a qualquer componente de suas formulações, incluindo reações de hipersensibilidade grave conhecidas a anticorpos monoclonais (NCI CTCAE v4.03 Grau ≥ 3).
16. Outras condições médicas agudas ou crônicas graves, incluindo colite, doença inflamatória intestinal, pneumonite, fibrose pulmonar ou condições psiquiátricas, incluindo ideação ou comportamento suicida recente (no último ano) ou ativo; ou anormalidades laboratoriais que podem aumentar o risco associado à participação no estudo ou administração do tratamento do estudo ou podem interferir na interpretação dos resultados do estudo e, na opinião do investigador, tornariam o paciente inadequado para entrar neste estudo.