Aggressive antipyretika for feberreduksjon ved CNS-malaria

Til tross for pågående utryddelsesarbeid, er malaria fortsatt en stor folkehelseutfordring i Afrika, hvor ca. 250 000 barn med malaria årlig opplever en nevrologisk skade med påfølgende nevrologisk funksjonshemming. Ved andre forstyrrelser i sentralnervesystemet (CNS) er feber en anerkjent årsak til forverring av sekundær nevrologisk skade, og det gjøres omfattende innsats for å unngå hypertermi eller indusere hypotermi for nevrobeskyttelse. Bevis tyder på at blant barn med CNS-malaria er høyere temperatur under den akutte sykdommen en risikofaktor for post-infeksiøse nevrologiske følgetilstander. Som sådan kan aggressiv febernedsettende terapi være berettiget, i det minste blant barn med komplisert malaria som har betydelig risiko for hjerneskade. Tidligere kliniske studier utført primært på barn med ukomplisert malaria og ved bruk av kun ett enkelt febernedsettende medikament har vist begrensede fordeler når det gjelder feberreduksjon; Imidlertid har ingen studier hittil undersøkt behandling av malariafeber ved bruk av doble terapier. Entusiasme for aggressive feberreduserende tiltak blant klinikere som tar seg av barn med malaria har blitt dempet av in vitro-funn om at replikasjonen av malariaparasitten avtar ved høyere temperaturer og en enkelt klinisk studie der perifer parasittclearance var langsommere hos barn som fikk behandling for feber. Forholdet mellom temperatur og malariaparasittadferd er imidlertid komplekst. Ytterligere in vitro-data tyder på at ved febrile temperaturer er det mer sannsynlig at uinfiserte røde blodlegemer (RBC) fester seg til infiserte RBC, forverrer prosessen med sekvestrering, øker parasittbyrden som hindrer mikrovaskulær cerebral blodstrøm, og kanskje bidrar til pågående immunopatogenese i CNS-malaria . I denne utforskende kliniske studien av aggressiv antipyretisk terapi, vil barn innlagt på sykehus med CNS-malaria bli randomisert til vanlig behandling (paracetamol hver 6. time for en temperatur ≥ 38,5 ºC) vs. profylaktisk paracetamol og ibuprofen hver 6. time i 72 timer. Denne proof-of-concept-studien vil avgjøre om aggressiv febernedsettende terapi resulterer i en lavere gjennomsnittlig maksimal temperatur i forhold til vanlig behandling. Serielle kvantitative nivåer av histidinrik protein 2 (HRP2), et P. falciparum-spesifikt protein som letter estimater av parasittbyrde i hele kroppen og CNS-parasittsekvestrering, vil også bli samlet for å klargjøre forholdet mellom febernedsettende bruk og parasittadferd in vivo. Funn fra denne studien vil avgjøre om en klinisk fase III-studie av aggressive febernedsettende midler for nevrobeskyttelse ved pediatrisk CNS-malaria bør gjennomføres. Denne studien vil finne sted i Zambia og Malawi, hvor tidligere NIH-finansierte samarbeid har hjulpet til med å utvikle den betydelige infrastrukturen som trengs for å gjennomføre en klinisk studie av denne arten.