Aggressive antipyretika til feberreduktion ved CNS-malaria

På trods af igangværende udryddelsesbestræbelser er malaria fortsat en stor folkesundhedsudfordring i Afrika, hvor omkring 250.000 børn med malaria årligt oplever en neurologisk skade med efterfølgende neurohandicap. Ved andre lidelser i centralnervesystemet (CNS) er feber en anerkendt årsag til forværring af sekundær neurologisk skade, og der gøres en omfattende indsats for at undgå hypertermi eller inducere hypotermi til neurobeskyttelse. Beviser tyder på, at blandt børn med CNS-malaria er en højere temperatur under den akutte sygdom en risikofaktor for post-infektiøse neurologiske følgesygdomme. Som sådan kan aggressiv febernedsættende behandling være berettiget, i det mindste blandt børn med kompliceret malaria, som er i betydelig risiko for hjerneskade. Tidligere kliniske forsøg udført primært med børn med ukompliceret malaria og kun ved brug af en enkelt antipyretisk medicin har vist begrænsede fordele med hensyn til feberreduktion; ingen undersøgelser til dato har dog undersøgt malariafeberbehandling ved brug af dobbeltterapi. Begejstringen for aggressive feberreducerende foranstaltninger blandt klinikere, der tager sig af børn med malaria, er blevet bremset af in vitro-fund om, at malariaparasitreplikation aftager ved højere temperaturer og et enkelt klinisk forsøg, hvor perifer parasitclearance var langsommere hos børn, der fik behandling for feber. Forholdet mellem temperatur og malariaparasitadfærd er imidlertid komplekst. Yderligere in vitro-data tyder på, at uinficerede røde blodlegemer (RBC'er) ved febertemperaturer er mere tilbøjelige til at klæbe til inficerede RBC'er, hvilket forværrer sekvestreringsprocessen, øger parasitbyrden, der hindrer mikrovaskulær cerebral blodgennemstrømning, og måske bidrager til igangværende immunopatogenese i CNS-malaria . I dette eksplorative kliniske forsøg med aggressiv antipyretisk terapi vil børn, der er indlagt med CNS-malaria, blive randomiseret til sædvanlig behandling (acetaminophen hver 6. time ved en temperatur ≥ 38,5ºC) vs. profylaktisk acetaminophen og ibuprofen hver 6. time i 72 timer. Denne proof-of-concept undersøgelse vil afgøre, om aggressiv febernedsættende terapi resulterer i en lavere gennemsnitlig maksimumtemperatur i forhold til sædvanlig pleje. Serielle kvantitative niveauer af histidinrigt protein 2 (HRP2), et P. falciparum-specifikt protein, der letter estimater af parasitbyrde i hele kroppen og CNS-parasitsekvestrering, vil også blive indsamlet for at klarlægge forholdet mellem antipyretisk brug og in vivo parasitadfærd. Resultaterne fra denne undersøgelse vil afgøre, om et klinisk fase III-forsøg med aggressive febernedsættende midler til neurobeskyttelse ved pædiatrisk CNS-malaria skal udføres. Denne undersøgelse vil finde sted i Zambia og Malawi, hvor tidligere NIH-finansierede samarbejder har hjulpet med at udvikle den væsentlige infrastruktur, der er nødvendig for at gennemføre et klinisk forsøg af denne art.