Agressieve antipyretica voor koortsvermindering bij CZS-malaria

Ondanks voortdurende inspanningen om het virus uit te roeien, blijft malaria een grote uitdaging voor de volksgezondheid in Afrika, waar jaarlijks zo'n 250.000 kinderen met malaria een neurologische verwonding oplopen met als gevolg neurologische beperkingen. Bij andere aandoeningen van het centrale zenuwstelsel (CZS) is koorts een erkende oorzaak van verergering van secundair neurologisch letsel en er worden grote inspanningen geleverd om hyperthermie te voorkomen of hypothermie te induceren voor neuroprotectie. Er zijn aanwijzingen dat bij kinderen met CZS-malaria een hogere temperatuur tijdens de acute ziekte een risicofactor is voor postinfectieuze neurologische gevolgen. Als zodanig kan agressieve antipyretische therapie gerechtvaardigd zijn, in ieder geval bij kinderen met gecompliceerde malaria die een aanzienlijk risico lopen op hersenletsel. Eerdere klinische onderzoeken, voornamelijk uitgevoerd bij kinderen met ongecompliceerde malaria en waarbij slechts één antipyretisch medicijn werd gebruikt, hebben beperkte voordelen aangetoond in termen van koortsvermindering; tot op heden hebben echter geen studies de beheersing van malariakoorts met behulp van dubbele therapieën onderzocht. Enthousiasme voor agressieve koortsverlagende maatregelen onder clinici die voor kinderen met malaria zorgen, is afgeremd door in vitro bevindingen dat de replicatie van malariaparasieten vertraagt ​​​​bij hogere temperaturen en een enkele klinische studie waarin de klaring van perifere parasieten langzamer was bij kinderen die voor koorts werden behandeld. De relatie tussen temperatuur en het gedrag van malariaparasieten is echter complex. Aanvullende in-vitrogegevens suggereren dat bij koortsachtige temperaturen niet-geïnfecteerde rode bloedcellen (RBC's) meer kans hebben om zich te hechten aan geïnfecteerde RBC's, waardoor het sekwestratieproces verslechtert, de belasting van parasieten toeneemt die de microvasculaire cerebrale bloedstroom belemmeren en mogelijk bijdragen aan aanhoudende immunopathogenese bij CZS-malaria . In deze verkennende klinische studie van agressieve antipyretische therapie zullen kinderen die in het ziekenhuis zijn opgenomen met CZS-malaria gerandomiseerd worden naar de gebruikelijke zorg (paracetamol elke 6 uur bij een temperatuur ≥ 38,5ºC) vs. profylactische paracetamol en ibuprofen elke 6 uur gedurende 72 uur. Deze proof-of-concept-studie zal bepalen of agressieve antipyretische therapie resulteert in een lagere gemiddelde maximumtemperatuur in vergelijking met de gebruikelijke zorg. Seriële kwantitatieve niveaus van histidine-rijk eiwit 2 (HRP2), een P. falciparum-specifiek eiwit dat schattingen van parasietenbelasting in het hele lichaam en sekwestratie van CZS-parasieten mogelijk maakt, zullen ook worden verzameld om de relatie tussen antipyretisch gebruik en in vivo parasietgedrag te verduidelijken. Bevindingen van deze studie zullen bepalen of een fase III klinische studie van agressieve antipyretica voor neuroprotectie bij pediatrische CZS-malaria moet worden ondernomen. Deze studie zal plaatsvinden in Zambia en Malawi, waar eerdere door de NIH gefinancierde samenwerkingsverbanden hebben bijgedragen aan de ontwikkeling van de substantiële infrastructuur die nodig is om een ​​dergelijke klinische proef uit te voeren.