Antipiréticos Agressivos para Redução da Febre na Malária do SNC

Apesar dos esforços de erradicação em andamento, a malária continua sendo um grande desafio de saúde pública na África, onde anualmente cerca de 250.000 crianças com malária sofrem uma lesão neurológica com subsequente neuroincapacidade. Em outros distúrbios do sistema nervoso central (SNC), a febre é uma causa reconhecida de agravamento da lesão neurológica secundária e esforços extensivos são feitos para evitar a hipertermia ou induzir a hipotermia para neuroproteção. Evidências indicam que entre crianças com malária do SNC, uma temperatura mais alta durante a doença aguda é um fator de risco para sequelas neurológicas pós-infecciosas. Como tal, a terapia antipirética agressiva pode ser justificada, pelo menos entre crianças com malária complicada que correm risco substancial de lesão cerebral. Ensaios clínicos anteriores conduzidos principalmente em crianças com malária não complicada e usando apenas um único medicamento antipirético mostraram benefícios limitados em termos de redução da febre; no entanto, nenhum estudo até o momento examinou o manejo da febre da malária usando terapias duplas. O entusiasmo por medidas agressivas de redução da febre entre os médicos que cuidam de crianças com malária foi contido por descobertas in vitro de que a replicação do parasita da malária diminui em temperaturas mais altas e um único ensaio clínico no qual a eliminação periférica do parasita foi mais lenta em crianças recebendo tratamento para febre. No entanto, a relação entre a temperatura e o comportamento do parasita da malária é complexa. Dados in vitro adicionais sugerem que, em temperaturas febris, glóbulos vermelhos (hemácias) não infectados têm maior probabilidade de aderir a hemácias infectadas, piorando o processo de sequestro, aumentando a carga parasitária obstruindo o fluxo sanguíneo cerebral microvascular e talvez contribuindo para a imunopatogênese em curso na malária do SNC . Neste ensaio clínico exploratório de terapia antipirética agressiva, crianças hospitalizadas com malária do SNC serão randomizadas para tratamento usual (acetaminofeno a cada 6 horas para temperatura ≥ 38,5ºC) vs. acetaminofeno profilático e ibuprofeno a cada 6 horas por 72 horas. Este estudo de prova de conceito determinará se a terapia antipirética agressiva resulta em uma temperatura média máxima mais baixa em relação aos cuidados habituais. Níveis quantitativos seriados de proteína rica em histidina 2 (HRP2), uma proteína específica do P. falciparum que facilita estimativas da carga parasitária de todo o corpo e sequestro de parasitas no SNC, também serão coletados para esclarecer a relação entre o uso de antipiréticos e o comportamento do parasita in vivo. Os resultados deste estudo determinarão se um ensaio clínico de Fase III de antipiréticos agressivos para neuroproteção na malária pediátrica do SNC deve ser realizado. Este estudo será realizado na Zâmbia e no Malawi, onde colaborações anteriores financiadas pelo NIH ajudaram no desenvolvimento da infra-estrutura substancial necessária para realizar um ensaio clínico desta natureza.